Se um pai e um médico sonhassem com um estabilizador de humor de lista de desejos para uma criança que sofra de desordem bipolar, seria extremamente eficaz sem grandes efeitos secundários, funcionaria contra a agressão e a raiva, evitaria futuros episódios de doença, não exigiria a recolha sistemática de sangue, e não causaria aumento de peso, toxicidade hepática ou anemia aplástica.
Um anticonvulsivo lançado neste país há um ano, em Fevereiro (mas utilizado na população de epilepsia pediátrica desde 1990 na Europa), parece conter muitos destes cartões após exame precoce, mas ainda há muito por ver. Chama-se oxcarbazepina e é comercializado neste país pela Novartis sob a marca, Trileptal.
p>Atualmente, Trileptal é um análogo do Tegretol (carbamazepina). Um análogo é estruturalmente semelhante a outro composto, mas difere ligeiramente na sua composição (como a substituição de um átomo por outro de um elemento diferente).
Someone nos laboratórios Ciba-Geigy na Suíça, brincou com o composto carbamazepina e adicionou uma molécula de oxigénio ao topo da estrutura do meio. Que diferença pode fazer um átomo de oxigénio: Enquanto a carbamazepina oxida no corpo num metabolito activo chamado 10,11 epoxídico, a oxcarbazepina converte-se rapidamente no corpo em 10-monoidróxido derivado (MHD).
estrutura química e metabolismo da oxcarbazepina vs. carbamazepina
Carbamazepina (Tegretol) é um estabilizador de humor eficaz para a desordem bipolar, mas parece que o metabolito epoxídico de 10/11 é responsável por alguns dos maiores problemas que podem ocorrer com a droga.
Como escrevemos em A Criança Bipolar, “porque o Tegretol activa certas enzimas no fígado, e isto faz com que a droga em si e muitas outras sejam metabolizadas mais rapidamente, o nível sérico de Tegretol pode baixar um pouco após o primeiro mês de tratamento, exigindo doses aumentadas com base nos níveis sanguíneos”. Portanto, os níveis sanguíneos são necessários mais frequentemente no início do tratamento e de três em três meses ou mais tarde. “(Anecdotally, já ouvimos falar de muitos casos em que os níveis sanguíneos desceram – especialmente em crianças pequenas – com aumentos sucessivos na dose devido a esta indução enzimática.)
Esta indução das enzimas hepáticas é resultado do metabolito 10,11 epoxídico. Em contraste, o metabolito principal de Trileptal (MHD) tem pouco efeito sobre as enzimas hepáticas, de modo que os seus próprios níveis séricos permanecem bastante constantes. Além disso, ao contrário do Tegretol, é menos provável que aumente a taxa de eliminação de muitas outras drogas.
Têm havido vários relatos de supressão da medula óssea (anemia aplástica) com Tegretol. Embora muito raro, esta é uma condição de risco de vida. Ainda menos provável é a supressão da formação de plaquetas necessárias para a formação de coágulos sanguíneos, e de glóbulos brancos que combatem infecções. Portanto, é boa prática médica ter uma contagem completa de células sanguíneas regularmente no início do tratamento e cada vez que o paciente desenvolve quaisquer sinais de hematomas fáceis, e certamente se a tríade de febre, dor de garganta e erupção cutânea se desenvolverem em combinação.
Evidentemente devido ao seu metabolismo diferente, o Trileptal é muito menos provável que o Tegretol cause anemia aplástica. Além disso, a toxicidade hepática ocorre raramente com o Tegretol, mas é desconhecida com Trileptal.
Embora o Trileptal tenha menos risco de interacção fármaco-droga do que o Tegretol, pode aumentar a taxa de eliminação, e reduzir a eficácia de alguns fármacos – notadamente os contraceptivos orais (pais de adolescentes, por favor tomem nota!) e um bloqueador dos canais de cálcio, em particular, a Felodipina. Portanto, o Trileptal pode ser seguramente combinado com Lamictal, Depakote, e lítio, bem como com antidepressivos e medicamentos antipsicóticos.
Sons óptimos até agora, mas deve estar a pensar: Quais são os efeitos secundários de Trileptal e como funciona?
Os efeitos secundários
Efeitos secundários adversos que podem ocorrer precocemente no tratamento com Trileptal são sonolência (sonolência), dor de cabeça, tonturas, visão dupla, ataxia (instabilidade), vómitos, erupções cutâneas, e dores abdominais. A maior parte destes efeitos secundários – se ocorrerem – devem ocorrer – à medida que o corpo se ajusta ao medicamento em poucas semanas. Ouvimos falar de um caso de sensibilidade ao sol causada pela droga (não é surpreendente porque o Tegretol também pode causar isto).
Há uma queda nos níveis de sódio (hiponatremia) em 3% das pessoas que tomam Trileptal. Por conseguinte, deve ser feito um teste de laboratório de base em todos os pacientes antes do início do medicamento, e as crianças com níveis de sódio inferiores a 135 mEq/L devem ser observadas mais de perto. A hiponatremia é rara em crianças, mas os adolescentes que podem ingerir diuréticos sub-repticiamente para perda de peso estão em risco, e isto deve ser-lhes explicado no início do tratamento.
Hiponatremia pode ser tratada facilmente e recomenda-se como prática geral que cada quarta bebida seja uma que contenha sódio, como leite ou Gatorade. O leite tem 125 gramas de sódio num copo de 8 onças, e o Gatorade tem 115 mg de sódio num sumo de 8,45 onças.
Os sintomas de hiponatremia incluem não passar muita urina, dor de cabeça, confusão, cansaço, e, se for muito grave, convulsões e coma. Uma vez que o Trileptal demonstrou ser muito eficaz no tratamento de convulsões parciais, é aprovado pela FDA como monoterapia para epilepsia em adultos, e aprovado para crianças com 4 anos ou mais como anticonvulsivo adicional. Portanto, já temos estudos que demonstram a sua segurança na população pediátrica.
How Well Does Trileptal Work in Bipolar Disorder?
Estudos transversais avaliaram a eficácia do Trileptal na mania aguda. Em 1983, o Dr. Hinderk M. Emrich do Instituto Max Planck de Munique realizou um estudo duplo-cego, controlado por placebo, usando oxcarbazepina, e encontrou uma alteração média de 50% na escala de mania, que foi alcançada com o uso deste medicamento. Como consequência destas descobertas, a Ciba-Geigy de Basileia organizou dois estudos multicêntricos utilizando oxcarbazepina. Um comparou a oxcarbazepina com o medicamento antipsicótico, haloperidol (Haldol). Após duas semanas, ambos os tratamentos (haloperidol e oxcarbazepina) foram igualmente eficazes no estudo com 58 pacientes, com base em pontuações decrescentes à escala da mania.
Outro estudo internacional comparou os efeitos anti-maníacos da oxcarbazepina com o lítio. Mais uma vez, após um período de duas semanas, verificou-se que os fármacos tinham uma eficácia mais ou menos igual para o tratamento da mania aguda.
Neste último mês de Maio, Michael Reinstein, M.D, professor assistente de psiquiatria no Rush Medical Center em Chicago, apresentou um poster na conferência anual da American Psychiatric Association, na qual comparou o Trileptal ao Depakote no tratamento da mania e considerou-os indistinguíveis tanto na eficácia como na tolerabilidade dos efeitos secundários em adultos.
Quão bem funciona o Trileptal como medicamento de manutenção? Até à data, não foi aprovado nenhum fármaco mas sim o lítio para a prevenção de episódios de mania na doença bipolar, e nenhum é aprovado para prevenir especificamente as recidivas de depressão bipolar. No entanto, o Tegretol e Depakote são usados rotineiramente para estes fins e muitas vezes parecem fazer bem o trabalho. Temos apenas informação anedótica sobre a prevenção de episódios e estabilidade futura com o uso de Trileptal, mas quando perguntamos ao Dr. Reinstein se ele tinha notado uma qualidade preventiva e quanto tempo viu estabilidade, ele respondeu: “Temos vindo a utilizar Trileptal há pouco mais de um ano e estamos muito impressionados com a estabilidade que temos visto nos pacientes. Tornou-se a primeira linha de tratamento na nossa clínica para os nossos pacientes com doença bipolar”. O Dr. Reinstein também falou do efeito de Trileptal nos comportamentos agressivos das crianças que viu. Disse ele: “Quando a dose fica suficientemente elevada, a agressão tende a diminuir”
A seguir entrevistamos o Dr. Boris Rubinstein, Professor Assistente Clínico de Psiquiatria e Pediatria no Colégio de Médicos e Cirurgiões da Universidade de Columbia, em Nova Iorque, porque tratou um número de crianças com Trileptal. Embora ainda não o utilize como tratamento de primeira linha, disse-nos que estava impressionado com os seus efeitos estabilizadores do humor e – embora cauteloso – disse que: “Na minha avaliação inicial, estou muito entusiasmado com Trileptal”
Ele sente que pode muito bem revelar-se um medicamento particularmente útil para crianças e falou das crianças de quatro anos de idade difíceis de avaliar que apresentam TDAH e muitos comportamentos agressivos. “Se estas são crianças bipolares, sentir-me-ia confortável a começar pelo Trileptal”, disse ele. Ao contrário dos estimulantes ou antidepressivos, esta opção não exacerbaria uma possível desordem bipolar.
Muito resta saber da eficácia de Trileptal no tratamento da desordem bipolar precoce, e se é ou não um tratamento de manutenção eficaz a longo prazo, prevenindo futuros episódios de ciclismo. Os estudos estão em fase de planeamento para responder a estas questões. É também importante salientar que o Trileptal é oficialmente reconhecido pela FDA como um anticonvulsivo, e que todo o uso na mania ou para prevenir recidivas da doença bipolar deve ser considerado empírico e “fora do rótulo”, com base em decisões clínicas individuais por um médico.
Dose
Trileptal é fornecido em comprimidos de 150, 300, e 600 mg pontuados para que possam ser cortados ao meio. Além disso, existe uma suspensão oral com sabor a limão para crianças que têm dificuldade em engolir os comprimidos. A preparação líquida é palatável para crianças (não a provámos, no entanto). Deve ser abanado bem antes de ser dado a uma criança. É fornecido a uma concentração de 60 mg/ml, ou 300 mg por cada 5 ml de colher de chá.
As crianças são tipicamente iniciadas a 300 mg por dia – em doses divididas – 150 mg pela manhã; 150 mg aproximadamente 12 horas mais tarde. A recomendação do fabricante é aumentar a dose de 7 em 7 dias em incrementos de 300 mg (mais uma vez os incrementos de 300 mg são melhor divididos em duas meias doses diárias) com uma dose alvo de aproximadamente 900 mg a 1200 mg (algumas crianças podem requerer até 1500-2400 mg).
O medicamento atinge uma concentração estável, ou estável, na corrente sanguínea após cerca de 4 doses ou dentro de dois dias. Uma mãe cujo filho de 11 anos andava de bicicleta selvagem ao longo do dia (apesar de estar a tomar Clozaril e Zyprexa) escreveu sobre a experiência do seu filho com Trileptal: “Com cerca de três semanas, como a sua dose era de 900 mg, começámos a ver a amplitude das suas oscilações de humor diminuir. Com 6 semanas e 1200 mg, o ciclismo praticamente parou. Uma vez que nenhum outro medicamento foi adicionado nesta altura, temos a certeza que o Trileptal suavizou o padrão de ciclismo”
Este jovem está a tomar o medicamento há alguns meses e continua a fazer bem, mas como dissemos acima – só o tempo dirá se o medicamento é eficaz como estabilizador do humor de manutenção a longo prazo.
Níveis de soro do Metabolito Trileptal Maior (MHD)
Está disponível um teste sanguíneo para monitorizar o nível sérico de MHD (derivado monohidróxido), mas o valor clínico desta medição é incerto. Nesta altura, a análise ao sangue pode ser útil para assegurar que um adolescente está a tomar a medicação – mais uma medida de conformidade, por assim dizer, enquanto a dosagem é melhor orientada pela resposta clínica e tolerabilidade por indivíduos.
O custo da medicação
Trileptal é caro – cerca de $1,50 por um comprimido de 300 mg, com apenas aumentos moderados no custo por comprimido para quantidades maiores. Se uma criança toma 1200 mg por dia, então um fornecimento de um mês custará cerca de $150-180. Um regime de 2400 mg por dia poderia custar quase $300 por mês.
Como escrevemos em A Criança Bipolar (página 128), “Toda a gente deve comparar comprar medicamentos. O mesmo medicamento em três drogarias no mesmo bairro pode ter três preços muito diferentes. Além disso, compre o comprimido ou cápsula de maior tamanho disponível, consistente com a dosagem prescrita”. (Um paciente que tome 1200 mg de Trileptal pagaria menos por dois comprimidos de 600 mg do que por quatro comprimidos de 300 mg.
Para famílias que não têm cartões de prescrição ou fundos para pagar Trileptal, a Novartis gere um programa que fornecerá a medicação gratuitamente. Pode ser aplicado pelo médico assistente.
Em Conclusão
Naturalmente, gostaríamos de lhe poder dar mais informações sobre Trileptal, mas esperamos que – para algumas crianças – este seja um novo aliado na luta contra esta terrível doença. Porque o perfil de segurança de Trileptal em crianças é promissor, os seus níveis não flutuam devido à indução de enzimas hepáticas, requer poucas tiragens de sangue, e não causa o desconforto do ganho de peso, é uma nova ferramenta bem-vinda no armamaterium psiquiátrico; outra opção em cima da mesa.
Esperamos também que o perfil de segurança de Trileptal ajude os médicos a sentirem-se mais confortáveis fazendo o diagnóstico da doença bipolar precoce e tratando a doença numa idade mais precoce, poupando assim à criança e à família o caos que esta doença gera. Talvez menos médicos adoptem uma atitude de “esperar para ver” porque receiam possíveis efeitos adversos dos estabilizadores do humor.
No entanto, queremos deixar claro que se o seu filho estiver bem com Tegretol, Depakote, lítio, etc., não é sensato mudar o regime porque leu sobre um novo medicamento ou suplemento. Nenhuma droga funciona para cada criança, e estes outros estabilizadores do humor têm vantagens conhecidas (por exemplo, há provas emergentes de que o lítio tem um efeito forte e possivelmente único contra o comportamento suicida e é também neuroprotector). Se o seu filho for estável, não faça nada para abanar aquele abençoado barco.
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Dunn, Robert T., Mark S. Frye et al. “The Efficacy and Use of Anticonvulsants
in Mood Disorders”. Neurofarmacologia clínica 21 (4): 215-235.
Emrich, H.M., M. Dose, e D. von Zerssen. “The Use of Sodium Valproate,
Carbamazepine and Oxcarbazepine in Patients with Affective Disorders”
Journal of Affective Disorders 8 (1985): 243-250.
Papolos, Demitri, e Janice Papolos. A Criança Bipolar. Nova Iorque: Broadway
Books, 2000.
p>Reinstein, Michael J. John G. Sonnenberg, Sangarapillia C. Mohan, Maxim A Chasanov et al. “Comparative Efficacy and Tolerability of Oxcarbazepine versus
Divalproex Sodium in the Treatment of Mania”. Um Poster apresentado em
The American Psychiatric Association Conference, New Orleans, 20001
Os autores desejam agradecer, mais uma vez, a Ross J. Baldessarini, M.D. pelo seu permanente interesse e perícia.
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Como nota final, gostaríamos de salientar duas questões não triletais: Para os nossos leitores do Texas que perguntaram quando é que Demitri irá falar no seu estado, excepto nos dias 3 e 4 de Outubro de 2001. Ele falará em Austin sob o patrocínio da Escola de Austin Harvard para workshops de dois dias completos. Uma vez que esta é uma das duas únicas escolas do país criadas especificamente para ensinar crianças com desordem bipolar e ADHD, informaremos sobre a filosofia e o currículo da escola no nosso próximo boletim informativo. (Descubra todos os detalhes em “Workshops” em http://bipolarchild.com. )
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SUPERVISÃO DE INVESTIGAÇÃO
Estamos a realizar um inquérito que tem a ver com a ânsia por hidratos de carbono e a regulação da temperatura em crianças diagnosticadas com desordem bipolar, e esperamos que encontre tempo para nos ajudar neste esforço de investigação. Os questionários não devem demorar mais de 15 minutos a completar. Além disso, pedimos-lhe que meça a temperatura corporal do seu filho com um termómetro oral de mercúrio a 4 tempos especificados dentro de um período de 36 horas.
Se estiver interessado, abaixo, encontrará links para quatro ficheiros RTF separados:
- Instruções para o estudo
- O inquérito sobre os desejos alimentares e termorregulação com folha de respostas
- O Questionário de Pais Bipolares
- A folha de registo da temperatura corporal
Cada um destes ficheiros tem instruções que lhe permitirão concluir o inquérito sem dificuldades.
Por favor, abra (1) Instruções para o estudo primeiro. Este documento explica os passos necessários para completar o estudo.
Assobora os resultados sejam publicados na literatura psiquiátrica, discuti-los-emos em pormenor num futuro boletim informativo. Muito obrigado por considerar participar neste estudo!