Mutationen im ATXN3-Gen verursachen SCA3. Das ATXN3-Gen liefert Anweisungen für die Herstellung eines Enzyms namens Ataxin-3, das in Zellen im ganzen Körper vorkommt. Ataxin-3 ist an einem Mechanismus beteiligt, der Ubiquitin-Proteasom-System genannt wird und der überschüssige oder beschädigte Proteine zerstört und loswird. Das Molekül Ubiquitin wird an nicht benötigte Proteine angehängt (gebunden), wodurch sie markiert werden, um in den Zellen abgebaut zu werden. Ataxin-3 entfernt das Ubiquitin von diesen unerwünschten Proteinen, kurz bevor sie abgebaut werden, so dass das Ubiquitin wieder verwendet werden kann. Forscher glauben, dass Ataxin-3 auch an der Regulierung der ersten Stufe der Proteinproduktion (Transkription
) beteiligt sein könnte.
Die ATXN3-Genmutationen, die SCA3 verursachen, betreffen einen DNA-Abschnitt, der als CAG-Trinukleotid-Wiederholung bekannt ist. Dieses Segment besteht aus einer Reihe von drei DNA-Bausteinen (Cytosin, Adenin und Guanin), die mehrfach hintereinander auftreten. Normalerweise wird das CAG-Segment 12 bis 43 Mal innerhalb des Gens wiederholt. Die meisten Menschen haben weniger als 31 CAG-Wiederholungen. Bei Menschen mit SCA3 wird das CAG-Segment mehr als 50-mal wiederholt. Menschen, die 44 bis 52 CAG-Wiederholungen haben, werden als Menschen mit einer „intermediären Wiederholung“ beschrieben. Diese Personen können SCA3 entwickeln, müssen es aber nicht. Menschen mit 75 oder weniger Wiederholungen neigen dazu, erste Anzeichen und Symptome von SCA3 im mittleren Erwachsenenalter zu erfahren, während Menschen mit etwa 80 Wiederholungen in der Regel Anzeichen und Symptome im Teenageralter haben.
Eine Zunahme der Länge des CAG-Segments führt zur Produktion einer abnormal langen Version des Ataxin-3-Enzyms, das sich in die falsche dreidimensionale Form faltet. Dieses nicht funktionsfähige Ataxin-3-Enzym kann kein Ubiquitin von nicht mehr benötigten Proteinen entfernen. Infolgedessen verklumpen diese unerwünschten Proteine zusammen mit Ubiquitin und Ataxin-3 und bilden Klumpen (Aggregate) im Zellkern. Es ist unklar, wie diese Aggregate die Zellfunktion beeinflussen, da sie sowohl in gesunden als auch in absterbenden Zellen vorkommen.
Nervenzellen (Neuronen) und andere Arten von Gehirnzellen sind am meisten von Mutationen im ATXN3-Gen betroffen. SCA3 ist mit dem Zelltod in dem Teil des Gehirns verbunden, der mit dem Rückenmark verbunden ist (dem Hirnstamm), dem Teil des Gehirns, der an der Koordination von Bewegungen beteiligt ist (dem Kleinhirn), und anderen Bereichen des Gehirns. Dieser Zustand ist auch mit dem Absterben von Neuronen im Rückenmark verbunden. Im Laufe der Zeit verursacht der Verlust von Zellen im Gehirn und Rückenmark die für SCA3 charakteristischen Anzeichen und Symptome.