Wenn ein Elternteil und ein Arzt sich einen Stimmungsstabilisator für ein Kind mit bipolarer Störung ausdenken würden, dann wäre er extrem wirksam, ohne große Nebenwirkungen, er würde gegen Aggression und Wut wirken, er würde zukünftige Krankheitsepisoden verhindern, er würde keine systematischen Blutabnahmen erfordern und er würde keine Gewichtszunahme, Lebertoxizität oder aplastische Anämie verursachen.
Ein Antikonvulsivum, das hierzulande im Februar vor einem Jahr auf den Markt kam (aber in Europa seit 1990 bei pädiatrischer Epilepsie eingesetzt wird), scheint nach ersten Untersuchungen viele dieser Karten in der Hand zu haben, aber es bleibt noch viel abzuwarten. Es heißt Oxcarbazepin und wird hierzulande von Novartis unter dem Markennamen Trileptal vertrieben.
Gegenwärtig ist Trileptal ein Analogon von Tegretol (Carbamazepin). Ein Analogon ist einer anderen Verbindung strukturell ähnlich, unterscheidet sich aber geringfügig in seiner Zusammensetzung (z. B. durch den Austausch eines Atoms durch ein anderes Atom eines anderen Elements).
Jemand in den Ciba-Geigy-Labors in der Schweiz hat mit der Carbamazepin-Verbindung herumgespielt und ein Sauerstoffmolekül an die Spitze der mittleren Struktur hinzugefügt. Was für einen Unterschied ein Sauerstoffatom machen kann: Während Carbamazepin im Körper zu einem aktiven Metaboliten namens 10,11-Epoxid oxidiert, wandelt sich Oxcarbazepin im Körper schnell zum 10-Monohydroxid-Derivat (MHD) um.
Chemische Struktur und Metabolismus von Oxcarbazepin vs. Carbamazepin
Carbamazepin (Tegretol) ist ein wirksamer Stimmungsstabilisator bei bipolarer Störung, aber es scheint, dass der Epoxid-Metabolit 10/11 für einige der größten Probleme verantwortlich ist, die mit dem Medikament auftreten können.
Wie wir in „Das bipolare Kind“ schreiben, „weil Tegretol bestimmte Enzyme in der Leber aktiviert, und dies bewirkt, dass das Medikament selbst und viele andere schneller verstoffwechselt werden, kann der Tegretol-Serumspiegel nach dem ersten Monat der Behandlung etwas abfallen, was eine erhöhte Dosis auf der Grundlage der Blutspiegel erfordert.“ Daher werden zu Beginn der Behandlung und danach etwa alle drei Monate häufiger Blutwerte gemessen. „(Anekdotisch haben wir von vielen Fällen gehört, in denen die Blutspiegel – insbesondere bei kleinen Kindern – bei aufeinanderfolgenden Dosissteigerungen aufgrund dieser Enzyminduktion mehrfach gesunken sind.)
Diese Induktion der Leberenzyme ist eine Folge des 10,11-Epoxid-Metaboliten. Im Gegensatz dazu hat der Hauptmetabolit von Trileptal (MHD) nur einen geringen Einfluss auf die Leberenzyme, so dass seine eigenen Serumspiegel relativ konstant bleiben. Außerdem ist es im Gegensatz zu Tegretol weniger wahrscheinlich, dass es die Ausscheidungsrate vieler anderer Medikamente erhöht.
Es gab mehrere Berichte über Knochenmarksuppression (aplastische Anämie) unter Tegretol. Dies ist zwar sehr selten, aber ein lebensbedrohlicher Zustand. Noch unwahrscheinlicher ist eine Unterdrückung der Bildung von Blutplättchen, die für die Bildung von Blutgerinnseln benötigt werden, und von weißen Blutkörperchen, die Infektionen bekämpfen. Daher ist es gute medizinische Praxis, ein komplettes Blutbild regelmäßig zu Beginn der Behandlung und jedes Mal, wenn der Patient Anzeichen von leichten Blutergüssen entwickelt, und natürlich, wenn die Trias aus Fieber, Halsschmerzen und Ausschlag in Kombination auftritt, zu erstellen.
Aufgrund seines anderen Stoffwechsels ist es viel unwahrscheinlicher als bei Tegretol, dass Trileptal eine aplastische Anämie verursacht. Darüber hinaus tritt Lebertoxizität bei Tegretol selten auf, ist aber bei Trileptal nicht bekannt.
Obwohl Trileptal ein geringeres Risiko für Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln hat als Tegretol, kann es die Eliminationsrate erhöhen und die Wirksamkeit einiger Arzneimittel verringern – insbesondere orale Kontrazeptiva (Eltern von Jugendlichen bitte beachten!) und einen Kalziumkanalblocker, insbesondere Felodipin. Daher kann Trileptal sicher mit Lamictal, Depakote und Lithium sowie mit Antidepressiva und antipsychotischen Medikamenten kombiniert werden.
Hört sich soweit gut an, aber Sie denken bestimmt: Was sind die Nebenwirkungen von Trileptal und wie gut wirkt es?
Die Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die zu Beginn der Behandlung mit Trileptal auftreten können, sind Schläfrigkeit (Somnolenz), Kopfschmerzen, Schwindel, Doppeltsehen, Ataxie (Unruhe), Erbrechen, Hautausschlag und Unterleibsschmerzen. Die meisten dieser Nebenwirkungen – sollten sie auftreten – bilden sich zurück, wenn sich der Körper innerhalb weniger Wochen an das Medikament gewöhnt hat. Wir haben von einem Fall von Sonnenempfindlichkeit gehört, der durch das Medikament verursacht wurde (nicht überraschend, da Tegretol dies auch verursachen kann).
Bei 3% der Patienten, die Trileptal einnehmen, kommt es zu einem Abfall des Natriumspiegels (Hyponatriämie). Daher sollte bei allen Patienten vor Beginn der Einnahme des Arzneimittels ein Basis-Labortest durchgeführt werden, und Kinder mit Natriumspiegeln unter 135 mEq/L sollten genauer beobachtet werden. Hyponatriämie ist bei Kindern selten, aber Jugendliche, die möglicherweise heimlich Diuretika zur Gewichtsabnahme einnehmen, sind gefährdet, und dies sollte ihnen zu Beginn der Behandlung erklärt werden.
Hyponatriämie kann leicht behandelt werden, und es wird als allgemeine Praxis empfohlen, dass jedes vierte Getränk ein natriumhaltiges wie Milch oder Gatorade sein sollte. Milch hat 125 Gramm Natrium in einem 8-Unzen-Glas, und Gatorade hat 115 mg Natrium in einem 8,45-Unzen-Saftkarton.
Symptome einer Hyponatriämie sind u. a. wenig Urinlassen, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Müdigkeit und, wenn sie sehr schwer ist, Krampfanfälle und Koma. Da sich Trileptal als sehr wirksam bei der Behandlung von partiellen Anfällen erwiesen hat, ist es von der FDA als Monotherapie für Epilepsie bei Erwachsenen und als zusätzliches Antikonvulsivum für Kinder ab 4 Jahren zugelassen. Daher haben wir bereits Studien, die seine Sicherheit in der pädiatrischen Population zeigen.
Wie gut wirkt Trileptal bei bipolarer Störung?
Sehr viele Studien haben die Wirksamkeit von Trileptal bei akuter Manie untersucht. 1983 führte Dr. Hinderk M. Emrich vom Max-Planck-Institut in München eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Oxcarbazepin durch und stellte fest, dass durch den Einsatz dieses Medikaments eine durchschnittliche Veränderung von 50 % in den Manieskalen erreicht wurde. Als Konsequenz aus diesen Ergebnissen organisierte Ciba-Geigy, Basel, zwei multizentrische Studien mit Oxcarbazepin. Die eine verglich Oxcarbazepin mit dem Antipsychotikum Haloperidol (Haldol). Nach zwei Wochen waren beide Behandlungen (Haloperidol und Oxcarbazepin) in der Studie mit 58 Patienten in etwa gleich wirksam, basierend auf der Abnahme der Manie-Scores.
Eine weitere internationale Studie verglich die antimanische Wirkung von Oxcarbazepin mit Lithium. Auch hier zeigte sich nach zwei Wochen, dass die Medikamente bei der Behandlung der akuten Manie etwa gleich wirksam sind.
Im Mai dieses Jahres hat Michael Reinstein, M.D, ein Assistenzprofessor für Psychiatrie am Rush Medical Center in Chicago, ein Poster auf der Jahrestagung der American Psychiatric Association vor, in dem er Trileptal mit Depakote bei der Behandlung von Manie verglich und feststellte, dass sie sich sowohl in der Wirksamkeit als auch in der Verträglichkeit der Nebenwirkungen bei Erwachsenen nicht unterscheiden.
Wie gut funktioniert Trileptal als Erhaltungsmedikation? Bislang ist außer Lithium kein anderes Medikament zur Vorbeugung von Manie-Episoden bei einer bipolaren Störung zugelassen, und keines ist speziell zur Vorbeugung von Rückfällen einer bipolaren Depression zugelassen. Dennoch werden Tegretol und Depakote routinemäßig für diese Zwecke eingesetzt und scheinen diese Aufgabe oft gut zu erfüllen. Wir haben nur anekdotische Informationen über die Vorbeugung von Episoden und die zukünftige Stabilität bei der Verwendung von Trileptal, aber als wir Dr. Reinstein fragten, ob er eine vorbeugende Qualität bemerkt hat und wie lange er Stabilität sah, antwortete er: „Wir verwenden Trileptal jetzt seit etwas mehr als einem Jahr und sind sehr beeindruckt von der Stabilität, die wir bei den Patienten beobachten konnten. Es ist in unserer Klinik die erste Behandlungslinie für unsere Patienten mit bipolarer Störung geworden.“ Dr. Reinstein sprach auch über den Effekt, den Trileptal auf das aggressive Verhalten der Kinder hat, die er gesehen hat. He said: „Wenn die Dosis hoch genug ist, lässt die Aggression tendenziell nach.“
Als nächstes befragten wir Dr. Boris Rubinstein, einen stellvertretenden klinischen Professor für Psychiatrie und Pädiatrie am College of Physicians and Surgeons der Columbia University in New York City, weil er eine Reihe von Kindern mit Trileptal behandelt hat. Obwohl er es noch nicht als Erstlinientherapie einsetzt, sagte er uns, dass er von den stimmungsstabilisierenden Effekten beeindruckt ist und – wenn auch vorsichtig – sagte: „In meiner ersten Einschätzung bin ich sehr enthusiastisch über Trileptal.“
Er ist der Meinung, dass es sich als ein besonders nützliches Medikament für Kinder erweisen könnte und sprach von den schwer einzuschätzenden Vierjährigen, die mit ADHS und viel aggressivem Verhalten auftreten. „Wenn es sich um angehende bipolare Kinder handelt, würde ich mich wohl fühlen, wenn ich mit Trileptal anfange“, sagte er. Im Gegensatz zu Stimulanzien oder Antidepressiva würde diese Option eine mögliche bipolare Störung nicht verschlimmern.
Es bleibt noch viel zu lernen über die Wirksamkeit von Trileptal bei der Behandlung der früh einsetzenden bipolaren Störung und ob es eine wirksame Langzeit-Erhaltungstherapie ist, die zukünftige Episoden von Zyklen verhindert. Studien zur Beantwortung dieser Fragen sind in Planung. Es ist auch wichtig zu betonen, dass Trileptal offiziell von der FDA als Antikonvulsivum anerkannt ist, und dass jede Anwendung bei Manie oder zur Verhinderung von Rückfällen der bipolaren Störung als empirisch und „off-label“ zu betrachten ist, basierend auf individuellen klinischen Entscheidungen eines Arztes.
Dosierung
Trileptal wird in 150, 300 und 600 mg Tabletten geliefert, die so gekerbt sind, dass sie halbiert werden können. Zusätzlich gibt es eine orale Suspension mit Zitronengeschmack für Kinder, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten haben. Das flüssige Präparat ist für Kinder schmackhaft (wir haben es allerdings nicht probiert). Es muss vor der Verabreichung an ein Kind gut geschüttelt werden. Es wird in einer Konzentration von 60 mg/ml oder 300 mg pro 5 ml Teelöffel geliefert.
Kinder werden typischerweise mit 300 mg pro Tag begonnen – in geteilten Dosen: 150 mg am Morgen; 150 mg etwa 12 Stunden später. Der Hersteller empfiehlt, die Dosis alle 7 Tage in Schritten von 300 mg zu erhöhen (auch hier werden die 300 mg Erhöhungen am besten in zwei Halbdosen pro Tag aufgeteilt), mit einer Zieldosis von etwa 900 mg bis 1200 mg (manche Kinder benötigen sogar 1500-2400 mg).
Das Medikament erreicht nach etwa 4 Dosen oder innerhalb von zwei Tagen einen Steady-State oder eine stabile Konzentration im Blutstrom. Eine Mutter, deren 11-jähriger Sohn im Laufe des Tages stark schwankte (obwohl er Clozaril und Zyprexa einnahm), schrieb über die Erfahrungen ihres Sohnes mit Trileptal: „Nach etwa drei Wochen, als seine Dosis 900 mg betrug, begannen wir zu sehen, wie die Amplitude seiner Stimmungsschwankungen abnahm. Bei 6 Wochen und 1200 mg hörten die Zyklen praktisch auf.
Da zu diesem Zeitpunkt keine anderen Medikamente hinzukamen, sind wir sicher, dass das Trileptal die Stimmungsschwankungen glättete.“
Dieser junge Mann nimmt das Medikament nun schon seit einigen Monaten und ist weiterhin gut drauf, aber – wie wir oben schon sagten – nur die Zeit wird zeigen, ob das Medikament als Langzeitstimmungsstabilisator wirksam ist.
Serumspiegel des Hauptmetaboliten von Trileptal (MHD)
Es gibt einen Bluttest zur Überwachung des Serumspiegels von MHD (Monohydroxid-Derivat), aber der klinische Wert dieser Messung ist unsicher. Zu diesem Zeitpunkt könnte der Bluttest nützlich sein, um sicherzustellen, dass ein Jugendlicher das Medikament einnimmt – sozusagen eine Messung der Compliance, wohingegen die Dosierung besser durch das klinische Ansprechen und die individuelle Verträglichkeit gesteuert wird.
Die Kosten des Medikaments
Trileptal ist teuer – etwa $1,50 für eine 300 mg Tablette, mit nur moderatem Anstieg der Kosten pro Tablette für größere Mengen. Wenn ein Kind 1200 mg pro Tag einnimmt, dann kostet ein Monatsvorrat etwa 150-180 $. Eine Tagesdosis von 2400 mg könnte fast 300 Dollar pro Monat kosten.
Wie wir in „Das bipolare Kind“ (Seite 128) geschrieben haben, „sollte jeder einen Medikamentenvergleich durchführen. Das gleiche Medikament kann in drei Drogerien in der gleichen Gegend drei sehr unterschiedliche Preise haben. Kaufen Sie außerdem die größte verfügbare Tablette oder Kapsel, die der verschriebenen Dosierung entspricht.“ (Ein Patient, der 1200 mg Trileptal einnimmt, würde für zwei 600-mg-Tabletten weniger bezahlen als für vier 300-mg-Tabletten.
Für Familien, die keine Rezeptkarten oder Geldmittel haben, um Trileptal zu bezahlen, bietet Novartis ein Programm an, das das Medikament kostenlos zur Verfügung stellt. Es kann vom behandelnden Arzt beantragt werden.
Zusammenfassend
Natürlich wünschten wir, wir könnten Ihnen mehr Informationen über Trileptal geben, aber wir sind hoffnungsvoll, dass – für einige Kinder – dies ein neuer Verbündeter im Kampf gegen diese schreckliche Krankheit ist. Da das Sicherheitsprofil von Trileptal bei Kindern vielversprechend ist, der Wirkstoffspiegel nicht durch die Induktion von Leberenzymen schwankt, nur wenige Blutentnahmen erforderlich sind und es nicht zu einer belastenden Gewichtszunahme kommt, ist es ein willkommenes neues Werkzeug im psychiatrischen Armamaterium; eine weitere Option auf dem Tisch.
Wir hoffen auch, dass das Sicherheitsprofil von Trileptal dazu beiträgt, dass Ärzte sich wohler fühlen, wenn sie die Diagnose einer früh einsetzenden bipolaren Störung stellen und die Krankheit in einem früheren Alter behandeln, um dem Kind und der Familie das Chaos zu ersparen, das diese Störung verursacht. Vielleicht werden weniger Ärzte eine abwartende Haltung einnehmen, weil sie mögliche unerwünschte Wirkungen von Stimmungsstabilisatoren fürchten.
Wir möchten jedoch deutlich darauf hinweisen, dass es unklug ist, die Behandlung zu ändern, nur weil Ihr Kind gut auf Tegretol, Depakote, Lithium usw. anspricht, nur weil Sie über ein neues Medikament oder eine Ergänzung lesen. Kein Medikament wirkt bei jedem Kind, und diese anderen Stimmungsstabilisatoren haben bekannte Vorteile (zum Beispiel gibt es neue Hinweise darauf, dass Lithium eine starke und möglicherweise einzigartige Wirkung gegen suizidales Verhalten hat und auch neuroprotektiv ist). Wenn Ihr Kind stabil ist, tun Sie nichts, um dieses gesegnete Boot zu schaukeln.
*********************************************
Bibliographie
Dunn, Robert T., Mark S. Frye et al. „The Efficacy and Use of Anticonvulsants
in Mood Disorders.“ Clinical Neuropharmacology 21 (4): 215-235.
Emrich, H.M., M. Dose, and D. von Zerssen. „The Use of Sodium Valproate,
Carbamazepine and Oxcarbazepine in Patients with Affective Disorders.“
Journal of Affective Disorders 8 (1985): 243-250.
Papolos, Demitri, and Janice Papolos. The Bipolar Child. New York: Broadway
Books, 2000.
Reinstein, Michael J. John G. Sonnenberg, Sangarapillia C. Mohan, Maxim A Chasanov et al. „Comparative Efficacy and Tolerability of Oxcarbazepine versus
Divalproex Sodium in the Treatment of Mania.“ A Poster presented at
The American Psychiatric Association Conference, New Orleans, 20001
Die Autoren möchten sich noch einmal bei Ross J. Baldessarini, M.D. für sein anhaltendes Interesse und seine Expertise bedanken.
*********************************************
Abschließend möchten wir noch auf zwei Dinge hinweisen, die nicht mit Trileptal zu tun haben: Für unsere texanischen Leser, die gefragt haben, wann Demitri in ihrem Staat sprechen wird, merken Sie sich den 3. und 4. Oktober 2001. Er wird in Austin unter der Schirmherrschaft der Austin Harvard School für zwei ganztägige Workshops sprechen. Da dies eine von nur zwei Schulen im Land ist, die speziell für den Unterricht von Kindern mit bipolarer Störung und ADHS eingerichtet wurde, werden wir in unserem nächsten Newsletter über die Philosophie und den Lehrplan der Schule berichten. (Alle Details finden Sie unter „Workshops“ auf http://bipolarchild.com. )
*********************************************
FORSCHUNGSUMFRAGE
Wir führen eine Umfrage durch, die mit Kohlenhydratsucht und Temperaturregulierung bei Kindern mit bipolarer Störung zu tun hat, und hoffen, dass Sie die Zeit finden, uns bei dieser Forschungsarbeit zu helfen. Das Ausfüllen der Fragebögen sollte nicht mehr als 15 Minuten in Anspruch nehmen. Zusätzlich würden wir Sie bitten, die Körpertemperatur Ihres Kindes mit einem oralen Quecksilberthermometer zu 4 festgelegten Zeitpunkten innerhalb eines Zeitraums von 36 Stunden zu messen.
Wenn Sie interessiert sind, finden Sie unten Links zu vier separaten RTF-Dateien:
- Anweisungen für die Studie
- Der Fragebogen zu Essensgelüsten und Thermoregulation mit Antwortbogen
- Der Fragebogen für Eltern von bipolaren Kindern
- Der Bogen zur Aufzeichnung der Körpertemperatur
Jede dieser Dateien enthält Anweisungen, die es Ihnen hoffentlich ermöglichen, die Umfrage ohne Schwierigkeiten auszufüllen.
Bitte öffnen Sie zuerst (1) Anleitung zur Studie. Dieses Dokument erklärt die Schritte, die zum Ausfüllen der Umfrage erforderlich sind.
Sobald die Ergebnisse in der psychiatrischen Literatur veröffentlicht sind, werden wir sie in einem zukünftigen Newsletter ausführlich besprechen. Vielen Dank, dass Sie darüber nachdenken, an dieser Studie teilzunehmen!