Cyndi Price hatte Probleme beim Atmen und ging zu ihrem Hausarzt in High Point, North Carolina. Der Arzt dachte, sie könnte eine Lungenentzündung haben, und schickte sie zum Röntgen der Brust. Der Bericht kam gemischt zurück – sie hatte Flüssigkeit in der Lunge, die tatsächlich durch eine Lungenentzündung verursacht wurde, aber es gab auch einen verdächtigen Schatten auf ihrer unteren linken Lunge.
„Er rief mich an, setzte einen CT-Scan für Dienstag an und rief mich in der Nacht an, um mir zu sagen, dass dort definitiv etwas war, das sie weiter verfolgen mussten“, sagt Price. „Am Mittwoch hatte ich einen PET-Scan, am Freitag war ich bei einem Thoraxchirurgen, und am nächsten Dienstag wurde ich operiert, gefolgt von einer Chemotherapie etwa einen Monat später.“
In der Krebswelt ist Price‘ Geschichte nicht ungewöhnlich. Lungenkrebs ist die zweithäufigste Krebserkrankung sowohl bei Männern als auch bei Frauen und die häufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle. Etwa 14 Prozent aller neuen Krebserkrankungen haben ihren Ursprung in der Lunge, und die American Cancer Society schätzt, dass es im Jahr 2016 etwa 224.000 neue Fälle und 158.000 Todesfälle durch diese Krankheit geben wird.
Wie die meisten Betroffenen hat Price nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC), für den bereits mehrere neue Therapien zugelassen sind und weitere in Aussicht stehen. Nur 15 Prozent der Fälle werden als kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC) diagnostiziert, das andere Eigenschaften und weniger Behandlungsmöglichkeiten hat.
Ungewöhnlich an Price‘ Erfahrung ist, dass ihre Krankheit in einem frühen Stadium, 1b, diagnostiziert wurde. Wenn dies geschieht, ist es in der Regel, weil der Krebs zufällig entdeckt wird, wenn die Brust aus einem nicht verwandten Grund untersucht wird. Tatsächlich werden die meisten Lungenkarzinome erst diagnostiziert, wenn sie sich bereits ausgebreitet haben, weil sie dann in der Regel symptomatisch werden – obwohl es Hoffnung gibt, dass mehr Lungenkarzinome frühzeitig entdeckt werden, seit die routinemäßige CT-Untersuchung für aktuelle und ehemalige starke Raucher empfohlen wird.
Die frühe Diagnose stellt eine Chance dar, da Lungenkarzinome in den Stadien 1, 2 und manchmal 3 potenziell heilbar sind. Daher ist es wichtig, dass diese Patienten von Spezialisten für diese Krankheit behandelt werden, möglicherweise mit Unterstützung von multidisziplinären Teams, die sorgfältig abwägen können, welche Kombinationen aus Operation, Medikamenten und Strahlentherapie am besten geeignet sind.
KLEINZELLIGES LUNGENKREBSKREBS
Einige SCLCs werden als „begrenztes Stadium“ beschrieben, was bedeutet, dass der Krebs nur auf einer Seite des Brustkorbs gefunden wird und nur einen Teil der Lunge und möglicherweise einige nahe gelegene Lymphknoten betrifft. Einige dieser Krebsarten sind heilbar. „
„Die Behandlung von SCLC ist oft begrenzt, da die meisten Patienten erst in den späteren Stadien der Krankheit diagnostiziert werden“, sagt Varun Puri, außerordentlicher Professor und stellvertretender Programmdirektor des Programms für Herz-Thorax-Chirurgie an der Washington University School of Medicine in St. Louis. „In diesem Fall ist die Operation minimal bis gar nicht anwendbar, und Chemotherapie oder Bestrahlung werden am häufigsten eingesetzt. Für diejenigen, die in einem frühen Stadium gefunden werden, ist eine Operation viel erfolgreicher und kann von einer Chemotherapie gefolgt werden.“
NICHT-KLEINZELLIGES LUNGENKREBS
Es gibt drei Haupttypen von NSCLC:
> Das Adenokarzinom, das in den Drüsen des Körpers beginnt, ist der häufigste Typ bei Männern und Frauen und kann sowohl bei Rauchern als auch bei Nichtrauchern auftreten.
> Plattenepithelkarzinome beginnen in sich neu bildenden Plattenepithelzellen, den flachen Zellen, die sich entlang der Atemwege in der Lunge befinden, typischerweise bei Rauchern.
> Großzellige Karzinome werden in der Regel durch Ausschluss von Adenokarzinomen, Plattenepithelkarzinomen und kleinzelligen Karzinomen diagnostiziert und breiten sich oft schnell aus.
Die Stadieneinteilung des NSCLC ist wesentlich aufwendiger als beim SCLC.
> Im Stadium 1 ist der Krebs nur in der Lunge zu finden und hat sich noch nicht auf die Lymphknoten ausgebreitet.
> Im Stadium 2 sind die Lymphknoten befallen, aber nur die in der Nähe des Tumors.
> Stadium 3 wird diagnostiziert, wenn der Krebs in den Lymphknoten zur Mitte der Brust hin gefunden wird. Es wird spezifischer als Stadium 3a bezeichnet, wenn er in Lymphknoten auf der Seite der Brust gefunden wird, wo der Krebs begann, oder 3b, wenn er sich auf Lymphknoten auf der anderen Seite der Brust oder oberhalb des Schlüsselbeins ausgebreitet hat.
> Krebs im Stadium 4 wird diagnostiziert, wenn sich die Krankheit auf beide Lungen, auf Flüssigkeit um die Lungen oder auf einen anderen Teil des Körpers ausgebreitet hat.
Das Stadium beeinflusst die Behandlung
„Die Behandlung für jedes Stadium ist anders“, sagt Chao H. Huang, Direktor der Thoraxonkologie am University of Kansas Medical Center. „Eine Diagnose im Stadium 1 wird in der Regel mit einer Operation behandelt, es sei denn, der Patient ist zu krank oder gebrechlich für eine Anästhesie oder Operation. Krebspatienten im Stadium 1 mit einem Knoten, der größer als 4 cm ist, oder im Stadium 2, können eine Kombination aus Bestrahlung und/oder Chemotherapie erhalten, die als ’neoadjuvante Therapie‘ bezeichnet wird, um den Tumor vor der Operation zu verkleinern. Alternativ sollten Patienten mit größeren Tumoren, die vor der Operation operiert werden, danach auch eine Chemotherapie als ‚adjuvante Therapie‘ erhalten, um das Risiko eines erneuten Auftretens des Tumors zu verringern.“
Für Patienten mit einer Erkrankung im Stadium 3 sind die Behandlungsentscheidungen komplexer und hängen von Faktoren wie der Lage des Tumors, dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten, der Lungenfunktion und davon ab, ob der Patient eine Präferenz unter den möglichen Therapien hat. Die Behandlung könnte eine Kombination aus Chemo- und Strahlentherapie sein, die zusammen verabreicht wird, manchmal gefolgt von einer Operation bei denjenigen, die für eine Operation in Frage kommen. Aber für die meisten sind Chemotherapie und Bestrahlung ohne Operation die übliche Behandlung.
Wenn es um Chemotherapie geht, wurden Lungenkarzinome bisher hauptsächlich mit Medikamenten auf Platinbasis behandelt, einschließlich Cisplatin und Carboplatin. Nach der Operation in früheren Stadien des Lungenkrebses wird eines dieser Medikamente typischerweise mit einem „Partner“ gepaart: Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabin oder Vinorelbin. Speziell beim Adenokarzinom bevorzugen einige Ärzte Alimta (Pemetrexed) als Partner-Medikament, das weniger Nebenwirkungen verursacht. Zu den Nebenwirkungen dieser Chemotherapien können Übelkeit und Erbrechen, Schwellungen in Händen und Füßen, Müdigkeit, eine verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen und Blutplättchen sowie Durchfall gehören.
Neue Kombinationen von Chemotherapien werden in klinischen Studien untersucht. Darüber hinaus erwägen Forscher Labortests, die nach bestimmten Genen suchen, die helfen könnten, im Voraus zu bestimmen, ob jemand von einer Chemotherapie im Allgemeinen oder sogar von einer bestimmten Art der Chemotherapie profitieren würde.
Strahlentherapie als zweites Standbein der Behandlungs-Triade
Das zweite Standbein der NSCLC-Triade ist die Strahlentherapie. Auch diese Strategie hat sich sowohl in der Anwendung als auch in den Ergebnissen verändert. Obwohl die meisten Krebsarten im Frühstadium (Stadium 1 und einige im Stadium 2) mit einer Operation behandelt werden, sind einige Patienten zu krank oder gebrechlich, um eine Narkose zu vertragen. Diese und Patienten mit weiter fortgeschrittenem Krebs sind Kandidaten für eine fokussierte Strahlentherapie.
„Das sich abzeichnende Paradigma bei diesen Patienten ist die Verwendung einer spezifischen Art von Strahlung anstelle einer Resektion“, sagt Thomas J. Dilling, Direktor der thorakalen Strahlentherapie am Moffitt Cancer Center in Tampa. „Bisher wurden die Patienten mit niedrigen Dosen behandelt, fünfmal pro Woche über viele Wochen. Die Strahlendosis war nicht hoch genug, um den Krebs tatsächlich abzutöten, so dass wir nur eine Heilungschance von etwa 50 Prozent sahen.“ Die so genannte stereotaktische Bestrahlung wurde so verändert, dass sie weniger Behandlungen mit höheren Dosen als die herkömmliche Bestrahlung umfasst. Dilling vergleicht es damit, dem Tumor einen großen K.O.-Schlag zu verpassen, statt vieler Ohrfeigen. Dies kann zu Heilungsraten von bis zu 90 Prozent bei Krebserkrankungen führen, die sich nicht auf die Lymphknoten ausgebreitet haben.
Nebenwirkungen der Bestrahlung der Lunge und/oder des Brustkorbs können Übelkeit und Erbrechen, Müdigkeit, Hautveränderungen und Haarausfall im behandelten Bereich, Husten, Kurzatmigkeit und Halsschmerzen sein.
Strahlenonkologen integrieren auch neuere Bildgebungsverfahren in ihre Praxis für NSCLC. Positronen-Emissions-Tomographie (PET) Scans verwenden einen radioaktiven Tracer als Kontrastmittel. Je stoffwechselaktiver ein Gebiet ist, desto mehr von dem Tracer nimmt es auf.
„Früher haben wir versucht, jeden Lymphknoten in der Brust zu treffen, weil wir befürchteten, dass der Krebs wieder wachsen würde, wenn wir einen unbehandelt lassen“, sagt Dilling. „Wir verwenden den Scan, um Knoten zu finden, die aktiven Krebs haben, und zielen nur auf diese Regionen und schonen andere Lymphknoten in der Brust. Das macht die Behandlung deutlich weniger toxisch, ohne die Heilungsrate zu verringern.“
Genetische Profilerstellung könnte bald auch in der Strahlentherapie Anwendung finden.
„Tumore unterscheiden sich genetisch darin, wie empfindlich sie auf Strahlentherapie reagieren“, sagt Dilling. „In Moffitt wird jetzt ein Test entwickelt, der uns Hinweise darauf geben kann, wie wir die Dosis für einige Patienten senken können, während wir die anderen identifizieren können, die mit höheren Dosen besser zurechtkommen.“
NEUE CHIRURGISCHE TECHNIKEN
Neuere chirurgische Techniken für Lungenkrebs haben dazu beigetragen, das Trauma zu verringern, das mit der Entfernung von Teilen der Lunge verbunden ist, die Tumore aufweisen. Minimal-invasive Operationen bedeuten, dass kleinere Schnitte erforderlich sind. Dies wird am häufigsten bei Krebserkrankungen im Stadium 1 eingesetzt. „Bei Krebserkrankungen im Stadium 1 ist der Goldstandard die Entfernung des Lungenflügels, der den Tumor enthält, die sogenannte Lobektomie“, sagt Puri. „Bei Patienten mit anderen medizinischen Problemen, die eine Operation zu gefährlich machen, können wir einen kleineren Teil des Lappens in einer Segmentektomie entfernen.“
Bei beiden Patienten wird dies normalerweise mit einem minimal-invasiven Ansatz durchgeführt. Anstelle des 4- bis 6-Zoll-Schnittes, der bei offenen Operationen verwendet wird, erfordert ein minimal-invasiver Ansatz ein bis drei kleine Einstiche. Dadurch wird die Erholungszeit erheblich verkürzt, es besteht ein geringeres Infektionsrisiko, die Rippen müssen nicht durchtrennt werden, um an die Lunge zu gelangen, und es gibt weniger Blutverlust. Eine Möglichkeit, dies durchzuführen, ist die videoassistierte Thoraxchirurgie (VATS), bei der die Ärzte einen langen, dünnen Schlauch mit einer Videokamera am Ende einführen. Durch einen weiteren Einschnitt in der Nähe können Instrumente in die Brusthöhle eingeführt werden, um einen Teil der Lunge herauszuschneiden und zu entfernen. Die meisten Patienten können nach nur zwei oder drei Tagen Krankenhausaufenthalt wieder nach Hause gehen. Eine weitere Option ist die Verwendung eines robotergestützten Operationsgeräts. Auch hier werden winzige Schnitte gesetzt, und der Chirurg kann den Roboter von einer Konsole im Operationssaal aus steuern. Durch dreidimensionale Videobildschirme hat der Arzt eine bessere Sicht auf den Bereich und kann während der Operation Lymphknoten besser finden und entfernen. „Etwa 50 bis 55 Prozent der Operationen bei Lungenkrebs im Frühstadium sind in den USA minimal-invasiv“, sagt Puri. „Bei Erkrankungen im Stadium 2 ziehen wir in der Regel eine minimal-invasive Operation in Betracht. Wenn jedoch ein Lymphknoten mit Krebs in der Nähe eines Blutgefäßes oder einer anderen wichtigen Struktur liegt, entscheidet sich der Chirurg oft für eine offene Operation, um eine sichere und vollständige Krebsoperation zu gewährleisten.“
Wenn die Diagnose Stadium 3 lautet, kann eine Induktionstherapie eingesetzt werden. In diesem Fall werden Chemo- oder Strahlentherapie eingesetzt, um den Tumor vor der Entfernung zu verkleinern.
Die genetische Profilierung kann die Behandlung individualisieren
In einigen Fällen erlaubt die Fähigkeit, ein genetisches Profil der Krebszellen eines Individuums zu erstellen, den Ärzten, die Behandlung zu personalisieren, indem sie neuartige Medikamente einsetzen, die spezifisch auf eine Anomalie abzielen, die die Zelle dazu bringt, unkontrolliert zu wachsen, während sie einige der Nebenwirkungen vermeiden, die mit Chemotherapie oder Bestrahlung einhergehen können.
„Nicht alle Tumore sind gleich; oft gibt es genetische Unterschiede, die sich auf die Behandlung auswirken“, sagt Huang. „Wir sind jetzt in der Lage, uns den Tumor eines Patienten anzuschauen und oft zu sehen, welche Mutationen oder Abnormalitäten aufgetreten sind, die den Krebs ausgelöst haben.
Die zielgerichteten Medikamente sind hauptsächlich für die Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC im Stadium 4 zugelassen. Avastin (Bevacizumab), das das Wachstum der Blutgefäße in den Tumoren hemmt, ist jedoch auch für den Firstline-Einsatz – in Kombination mit Chemotherapie – bei inoperablem oder lokal fortgeschrittenem NSCLC sowie bei weiter fortgeschrittener Erkrankung zugelassen.
Außerdem werden viele zielgerichtete Medikamente für den potenziellen Einsatz in früheren Krankheitsstadien untersucht.
Eine Gruppe von Studien, bekannt als ALCHEMIST (Adjuvant Lung Cancer Enrichment Marker Identification and Sequencing Trials), untersucht beispielsweise, ob Patienten, die sich einer Behandlung für Lungenkrebs im Frühstadium unterzogen haben, von einer anschließenden Behandlung mit zielgerichteten Medikamenten profitieren könnten, um ein Wiederauftreten zu verhindern. Eingeschlossen werden Patienten, die sich einer Operation unterzogen haben, um ihre Tumore vollständig zu entfernen, und die anschließend eine von ihren Ärzten verordnete Chemotherapie oder Bestrahlung erhalten haben.
Eine dieser Studien schließt Patienten ein, deren Tumore durch ein Problem mit dem ALK-Gen (anaplastische Lymphom-Kinase) angetrieben werden, das umgeordnet ist und Krebszellen zum Wachstum anregt. Diese genetische Neuanordnung, die etwa 5 Prozent der Menschen mit bestimmten Arten von NSCLC betrifft, führt zu übermäßigem Wachstum und Ausbreitung der Zellen. In dieser Studie erhalten die Teilnehmer entweder ein Placebo oder Xalkori (Crizotinib), ein Medikament, das die krebsfördernde Aktivität der ALK-Anomalie blockiert.
Eine weitere Komponente der Studie schließt Menschen mit NSCLC ein, die eine Mutation in dem Gen haben, das die Aktivität des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) kontrolliert. EGFR sorgt dafür, dass eine gesunde Zelle eingeschaltet bleibt und regt die Zellen ständig zum Wachstum und zur Teilung an, kann aber durch den Kontrollmechanismus der Zelle abgeschaltet werden. Wenn eine Mutation dazu führt, dass der Rezeptor überaktiv ist, wächst er weiter und teilt sich auch dann, wenn er normalerweise aufgehört hätte.
„Es gibt eine Gruppe von Medikamenten, die als EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren bekannt sind und die diesen Schalter, der dem Krebs sagt, dass er wachsen soll, abschalten können“, sagt Huang. „Wenn die Mutation vorhanden ist, neigt sie dazu, die dominante zu sein, und die Tumore sprechen dramatisch auf diese Medikamente an.“
Teilnehmer an dieser ALCHEMIST-Studie erhalten Placebo oder Tarceva (Erlotinib), das die EGFR-Aktivität blockiert. Darüber hinaus wurden bzw. werden Tarceva und andere EGFR-gerichtete Medikamente wie Gilotrif (Afatinib) oder Iressa (Gefitinib) in anderen klinischen Studien mit Patienten mit Lungenkrebs im Frühstadium untersucht. Diese Studien untersuchen, ob eine Behandlung mit EGFR-gerichteten Medikamenten entweder vor oder nach der Operation die Ergebnisse verbessert.
Die Nebenwirkungen von Medikamenten, die auf EGFR oder ALK abzielen, können Hautausschlag, Übelkeit, Durchfall, wunde Stellen im Mund, Kurzatmigkeit und Müdigkeit umfassen.
Zielgerichtete Medikamente werden auch in der Klinik erforscht, um SCLC zu behandeln, einschließlich des Tyrosinkinase-Hemmers Iclusig (Ponatinib), der für den Einsatz bei Leukämie zugelassen ist, und Medikamente, die Avastin ähneln.
Wie bei vielen aktuellen oder ehemaligen Rauchern wurde bei Price festgestellt, dass er keine Mutationen hat, die von bestehenden Medikamenten angegriffen werden können. „Ich habe mich zweimal genetisch testen lassen: einmal, als ich operiert wurde, und dann, als ich wieder mit der Behandlung begann“, sagt Price, der 41 Jahre lang eine Schachtel Zigaretten pro Tag geraucht hat. „Wenn Patienten anfangs keine Gentests gemacht haben und sie ein Rezidiv haben, sind Gentests immer noch möglich. Meine Gentests ergaben, dass ich keine zielgerichteten Gene hatte, aber das kann sich ändern (wenn mehr Ziele und mehr Medikamente auftauchen).“
IMMUNOTHERAPIEN STÄRKEN DIE IMMUNSYSTEMREAKTION
Versuche, das Immunsystem zu stärken, bekannt als Immuntherapie, so dass der Körper den Krebs abwehren kann, haben sich ebenfalls als nützlich erwiesen, um die Behandlungsmöglichkeiten zu erweitern – aber wiederum speziell bei fortgeschrittenem Lungenkrebs.
Eine Möglichkeit, dies zu tun, ist der Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren. Diese Medikamente wirken gegen Moleküle auf einer Immunzelle, die entweder ein- oder ausgeschaltet werden müssen, um eine Immunantwort zu starten. Krebszellen können diese Checkpoints nutzen, um zu vermeiden, vom Immunsystem angegriffen zu werden. Neuere Behandlungen, die auf diese Checkpoints abzielen, machen Krebszellen angreifbarer für die normalen Abwehrkräfte des Körpers.
Opdivo (Nivolumab) und Keytruda (Pembrolizumab) blockieren ein Protein (PD-1), das Immunzellen, sogenannte T-Zellen, davon abhält, andere Zellen im Körper anzugreifen. Dadurch können diese Immunzellen Krebszellen erkennen und auf sie reagieren, wodurch Tumore schrumpfen und ihr Wachstum verlangsamt wird. Diese Art von Medikamenten – die Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Hautausschlag, Husten, Übelkeit, Durchfall, Juckreiz, Gelenkschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege und Schwellungen der Extremitäten verursachen können – sind für die Behandlung von NSCLC im Stadium 4 zugelassen, werden aber in Studien auch für den Einsatz in früheren Krankheitsstadien untersucht. Tatsächlich wird die ALCHEMIST-Studie bald so geändert, dass die Immuntherapie auch denjenigen angeboten wird, die keine der genetischen Anomalien hatten, die für die Behandlung mit Xalkori oder Tarceva in den Studien erforderlich waren. Die Studienteilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip für die Behandlung mit Opdivo im Vergleich zur Beobachtung ausgewählt.
In der europäischen STIMULI-Studie werden Opdivo und eine weitere Immuntherapie, Yervoy (Ipilimumab), bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium getestet. Die Phase-2-Studie vergleicht die Standard-Chemostrahlung mit der Chemostrahlung, gefolgt von den Immuntherapien.
Natürlich können entweder zielgerichtete Behandlungen oder Immuntherapien die Mittel der Wahl für einige Patienten sein, deren Lungenkrebs in einem frühen Stadium erkannt wird, aber später in ein fortgeschrittenes Stadium übergeht. Price war eine von ihnen.
Nach ihrer ersten Behandlung ging der Lungenkrebs von Price in Remission. Doch der Krebs kehrte zurück, zusammen mit einem kleinen Tumor in ihrem Gehirn. Sie versuchte eine zweite Standard-Chemotherapie für ihre Lunge, aber Probleme mit ihren Nieren unterbrachen diese. Für den Hirntumor wurde eine Bestrahlung verordnet, die sie zehnmal durchlief.
Ihr Arzt schlug Price dann vor, die Behandlung mit Opdivo fortzusetzen. Seit Beginn dieser Behandlung ist weder ihr Lungen- noch ihr Gehirntumor gewachsen. Sie schätzt an dieser Therapie, dass sie ihr Immunsystem stimuliert, ohne die starken Nebenwirkungen einer Chemotherapie zu verursachen.
„Mit dieser neuen Behandlung wird mein Tumor nicht größer“, sagt Price. „Ich habe meinem Onkologen gesagt, dass ich einen Zehn-Jahres-Plan mit Dingen habe, die ich machen möchte. Er sagte, ich solle anfangen, darüber nachzudenken, was ich in 20 Jahren tun werde.“