Autophagie, was so viel bedeutet wie „Selbstverzehr“, ist ein intrazelluläres Abbausystem, bei dem unerwünschte Fracht, wie alte oder beschädigte Organellen, nicht benötigte Proteine sowie Krankheitserreger, verdaut und die makromolekularen Inhalte aus der Verdauung wieder in das Zytosol abgegeben werden. Erstmals 1963 von Christian de Duve beschrieben, beinhaltet die Autophagie die Sequestrierung von Zellorganellen und zytoplasmatischem Material in Doppelmembranbläschen, die Autophagosomen genannt werden, und ihre anschließende Abgabe an die Lysosomen zum Abbau durch die lysosomalen Hydrolasen.
Mechanismus der Autophagie
Die Autophagie in Eukaryoten umfasst drei verschiedene Wege, nämlich die Makroautophagie, die Mikroautophagie und die Chaperon-vermittelte Autophagie. Obwohl alle drei mechanistisch unterschiedlichen Wege zum lysosomalen Abbau von zellulärer Ladung führen, ist die Makroautophagie der am besten untersuchte und wird hier kurz diskutiert.
Schematische Darstellung des Mechanismus der Autophagie
Der Mechanismus der Makroautophagie ist bei Eukaryonten konserviert und durch die Einkapselung der zellulären Ladung in Doppelmembran-Vesikel, die Autophagosomen genannt werden, gekennzeichnet. In Hefe wird die Bildung von Autophagosomen um die anvisierte Ladung durch Autophagie-verwandte (Atg) Proteine vermittelt, die hierarchisch zur Phagophoren-Montagestelle oder der präautophagosomalen Struktur (PAS) rekrutiert werden. An der PAS erleichtern Initiatorproteinkomplexe die de novo-Synthese einer Doppelmembranstruktur, die als Phagophor oder Isolationsmembran bezeichnet wird und deren Lipidkomponenten aus dem Golgi-Endosomen-System stammen. Bei Säugetieren, wo eine eindeutige PAS-ähnliche Struktur nicht identifiziert wurde, sind mehrere zelluläre Organellen, einschließlich der Plasmamembran, bekannt, die als Ausgangspunkt für den Aufbau eines Phagophors dienen. Nach der Rekrutierung weiterer Atg-Proteine wird die Isolationsmembran zu einem Phagophor erweitert, das schließlich an seinen freien Enden zu einem Autophagosom verschmilzt, das nun die Ladung umgibt und sequestriert. Einmal gebildet, durchlaufen Autophagosomen einen Reifungsprozess, während sie entlang des endozytischen Weges transportiert werden, bevor sie mit den Lysosomen zu Autophagolysosomen fusionieren. Die von den Autophagosomen gelieferte zelluläre Ladung wird dann von den hydrolytischen Enzymen der Lysosomen abgebaut und die Abbauprodukte werden wieder in das Zytoplasma zur Verwendung durch die Zelle freigesetzt.
Die anderen beiden Autophagiewege erfordern nicht die Bildung eines Autophagosoms. Bei der Mikroautophagie verschlingt das Lysosom direkt Teile des Zytoplasmas, während bei der Chaperon-vermittelten Autophagie spezifische Chaperonproteine an die Ladung binden und sie zum Abbau durch die lysosomale Membran transportieren.
Physiologische Relevanz der Autophagie
Autophagie ist sowohl ein Stressmanagementsystem als auch ein Mittel zur homöostatischen Kontrolle in Zellen und wird daher unter verschiedenen zellulären Bedingungen unterschiedlich reguliert. So sorgt in normal funktionierenden Zellen unter stressfreien Bedingungen ein basales Niveau der Autophagie dafür, dass alte, geschädigte Organellen und Proteine schnell verdaut und die Inhalte aus der Verdauung wieder in das Zytosol zurückgeführt werden, so dass die Verfügbarkeit zellulärer Komponenten für verschiedene zelluläre Funktionen reguliert wird. Als Reaktion auf verschiedene Arten von zellulärem Stress, wie z. B. Nährstoffmangel, oxidativer Stress, Bestrahlung oder Krebstherapie, wird die autophagische Maschinerie hochreguliert, um Zellen schnell zu entgiften und das Recycling von Zellbestandteilen zu erhöhen, um mit der intensivierten Zellfunktion Schritt zu halten. Darüber hinaus ist bekannt, dass die Autophagie sowohl in der normalen Physiologie als auch unter pathologischen Bedingungen eine direkte Rolle bei der Hemmung der Apoptose spielt, indem sie die Interaktionen zwischen dem Autophagie-Protein Beclin-1 und dem Apoptose-Regulator Bcl-2 reguliert. In Abwesenheit einer strikten räumlich-zeitlichen Regulierung kann eine exzessive Autophagie jedoch als alternativer Zelltod-Weg fungieren. Daher wird dysregulierte Autophagie mit der Entstehung und dem Fortschreiten von Krankheiten wie Krebs, neurodegenerativen und Autoimmunerkrankungen und vielen mehr in Verbindung gebracht.
Mechanischer Stress und Autophagie
Wenn Autophagie als Pro-Survival-Mechanismus agiert, der primär durch Stress induziert wird, kann sie natürlich durch mechanische Belastungen wie Kompression, Dehnung oder Scherspannung durch Flüssigkeitsströmung reguliert werden. In Übereinstimmung damit haben eine Reihe von Studien hervorgehoben, wie Zellen auf mechanische Belastungen reagieren, indem sie die Autophagie regulieren, und wie dies sowohl bei physiologischen als auch bei pathophysiologischen Bedingungen Auswirkungen haben könnte. Zum Beispiel wird als Reaktion auf einen mechanischen Reiz, wie z. B. Sport, die Mineralisierungskapazität von mechano-sensitiven Osteoblasten stimuliert, was zu einer verstärkten Knochenbildung und -umbau führt. In diesem Zusammenhang haben neuere Studien an der UMR-106 Osteoblasten-Zelllinie der Ratte einen Anstieg der Autophagie während der Mineralisierung gezeigt und einen Zusammenhang zwischen geringer Knochendichte und einem Mangel des Autophagie-Proteins Atg5 nahegelegt. Solche Studien deuten auf die Rolle der Autophagie bei der Regulierung des Knochenumbaus als Reaktion auf mechanische Reize hin.
Eine weitere aktuelle Studie hat gezeigt, dass Zellen als Reaktion auf Druckbelastungen Autophagie induzieren. Nach der Anwendung von Druckkräften von bis zu 1 kPa, was im Bereich der normalen physiologischen Kräfte liegt, die Zellen erfahren, gab es einen vorübergehenden Anstieg der Rate der Autophagosomenbildung. Es wurde angenommen, dass dieser vorübergehende Anstieg als zelluläres Stressmanagementsystem fungiert, bis die Zelle in der Lage ist, sich an die physikalischen Veränderungen in ihrer Umgebung anzupassen. Auf der anderen Seite können übermäßige mechanische Belastungen einen gegenteiligen Effekt haben, der zu einer Unterdrückung der Autophagie führt. In einer aktuellen Studie von Carames et al. kam es in Knorpel-Explantaten von Mensch und Maus, die starken mechanischen Verletzungen ausgesetzt waren, zum Zelltod, der mit einer signifikanten Abnahme der Expression von Autophagie-Markern einherging. Interessanterweise schützte eine pharmakologische Stimulation der Autophagie durch Rapamycin vor dem Zelltod, was die Interaktion zwischen Autophagie und mechanischem Stress bei der Erhaltung gesunder Zellen hervorhebt.