Was ist familiäre Hypercholesterinämie und warum ist sie wichtig?

Artikel, siehe S. 1742

Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) hat einen immensen Einfluss auf die Molekularbiologie, die klinische Medizin und die öffentliche Gesundheit gehabt.1 Dreizehn Wissenschaftler, die Cholesterin erforscht haben, erhielten Nobelpreise, darunter Brown und Goldstein, deren Experimente am Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Rezeptor bei Patienten mit FH den Prototyp der rezeptorvermittelten Endozytose definierten.2 Die sorgfältige Untersuchung von FH-Patienten lieferte überzeugende Beweise für die Rolle von LDL-Cholesterin als kausalem Faktor für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen (ASCVD).3 Drei Klassen von routinemäßig verschriebenen Medikamenten – Statine, Ezetimib und PCSK9-Inhibitoren – wurden entwickelt und erstmals beim Menschen zur Behandlung von FH eingesetzt.4 Die Untersuchung von Verwandten ersten Grades von FH-Patienten – das sogenannte „Kaskaden-Screening“ – war ein wichtiges Vorbild für die weitere Fallfindung.1 Die US-amerikanischen Zentren für Krankheitskontrolle und -prävention (Centers for Disease Control and Prevention) erkennen FH als eine von drei genomischen Erkrankungen der Stufe 1 an, bei denen Gentests zur Identifizierung von Trägern einer pathogenen Variante besonders nützlich sein können.5

FH wurde zunächst als autosomal-dominante Erkrankung beschrieben, die durch Mutationen im Gen für den LDL-Rezeptor (LDLR) verursacht wird, die zu einer beeinträchtigten hepatischen Clearance von zirkulierenden LDL-Partikeln führen.2 In der Folge wurden weitere Gene identifiziert, die zu einer ähnlichen Pathophysiologie führen: Mutationen im APOB-Gen (Apolipoprotein B), die die Bindung an den LDL-Rezeptor beeinträchtigen, und gain-of-function-Mutationen im PCSK9-Gen (Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin-Typ 9), die den LDL-Rezeptor-Abbau beschleunigen.1 Das FH-Dogma wird durch die moderne Forschung neu geformt, wobei die zugrunde liegende Komplexität in Bezug auf Definition, Prävalenz, molekulare Ursachen und klinische Implikationen aufgedeckt wird.6

In dieser Ausgabe von Circulation charakterisieren Hu und Kollegen7 die Prävalenz und klinische Bedeutung der heterozygoten FH (HeFH) in einer der bisher größten systematischen Übersichtsarbeiten und Metaanalysen. Sie identifizierten 42 Studien aus der Allgemeinbevölkerung, darunter insgesamt 24 636 Patienten mit HeFH unter 7 297 363 Personen, und 20 Studien von Patienten mit ASCVD, darunter 2827 HeFH-Fälle unter 48 208 Patienten. Die Autoren räumen zutreffend ein, dass die Literaturbasis für außereuropäische Populationen, insbesondere solche asiatischer oder afrikanischer Abstammung, viel weniger umfangreich war. Die Analysen ergaben 2 wichtige Schlussfolgerungen. Erstens schätzten die Autoren die Prävalenz in der Bevölkerung auf 1:311 (95% CI, 1:250 bis 1:397), mit ähnlichen Ergebnissen in den meisten Untergruppen (z. B. betrug die Prävalenz in der Bevölkerung nur bei Erwachsenen 1:303). Zweitens schätzten die Autoren, dass die Prävalenz von ASCVD bei Patienten mit HeFH im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung 18-mal höher war. Diese Ergebnisse stimmen weitgehend mit früheren Studien überein, die die HeFH-Prävalenz und die Auswirkung auf das ASCVD-Risiko geschätzt haben (wie von Berberich und Hegele6 beschrieben).

Bei der Bewertung der HeFH-Prävalenz beschreiben Hu et al7 eine auffällige Heterogenität in den HeFH-Prävalenzschätzungen. Das üblicherweise verwendete Maß zur Quantifizierung der Heterogenität in Metaanalysen, I2, betrug 99,6 % bzw. 98,6 % für Studien zur allgemeinen Bevölkerung und ASCVD. Diese Heterogenität kann größtenteils auf Unterschiede in der Definition von FH zurückgeführt werden.

Was ist FH?

Zurückblickend auf die ursprünglichen Forschungsstudien hätte eine mögliche Definition von FH Personen einschließen können, deren Hypercholesterinämie auf eine einzige ursächliche genetische Variante zurückgeführt werden konnte.1 Obwohl konzeptionell ansprechend, war diese Definition aufgrund der Unzugänglichkeit von Gentests nicht praktikabel. Stattdessen entwickelten mehrere Gruppen diagnostische Algorithmen auf der Basis von LDL-Cholesterinwerten, körperlichen Befunden und Elementen der persönlichen und familiären Vorgeschichte, die alle als prädiktive Surrogate für das Vorhandensein einer pathogenen Variante gedacht sind, aber auch die Einbeziehung von Gentestergebnissen ermöglichen, wenn diese verfügbar sind. Zu diesen Scoring-Algorithmen gehören die MedPed-Kriterien, die Simon-Broome-Register-Kriterien und der Dutch Lipid Clinic Network Score, und sie alle helfen Klinikern bei der Diagnose von HeFH mit unterschiedlicher Sicherheit, die von „möglich“ bis „sicher“ reicht.8-10

Diese Scoring-Algorithmen für HeFH sind nach wie vor nützlich für die Identifizierung von Personen mit einem hohen Risiko für ASCVD, wie Hu et al.7 erneut bestätigten, aber die Ergebnisse sind schwer mit neueren genomischen Analysen in Einklang zu bringen. Insbesondere wurde im Gegensatz zu früheren Studien deutlich, dass die Mehrheit der Personen, die die klinischen Kriterien für wahrscheinliche oder definitive FH erfüllen, keine identifizierbare FH-Mutation haben. Diese Diskrepanz ist wahrscheinlich auf frühere Studien zurückzuführen, die Sequenzierungen an hochselektierten Patientenkohorten durchgeführt und berichtet haben. Zum Beispiel berichteten wir über genetische Testergebnisse von 313 Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie (LDL-Cholesterinspiegel ≥190 mg/dL), die mit Verdacht auf HeFH an die Lipid Genetics Clinic (London, Ontario, Kanada) überwiesen wurden, typischerweise mit einer Familienanamnese und körperlichen Befunden.11 Unter diesen Patienten identifizierten wir eine ursächliche genetische Variante bei 60 %; bei denjenigen mit einem LDL-Cholesterinspiegel >300 mg/dL stieg diese Prävalenz auf ~100 %. Werden dagegen Individuen ausschließlich auf der Basis eines LDL-Cholesterinspiegels ≥190 mg/dL ermittelt, identifizierten Ergebnisse aus prospektiven Kohortenstudien und einem US-Gesundheitssystem eine pathogene FH-Variante bei <5 % der untersuchten Individuen.12-14

Der Weg nach vorn: Ein neuer Klassifizierungsansatz

Fortschritte in der genomischen und klinischen Medizin ermöglichen ein überarbeitetes Paradigma für die Klassifizierung der Hypercholesterinämie in 4 Gruppen, basierend auf 2 Schlüsselparametern: erstens, Vorhandensein oder Fehlen einer pathogenen oder wahrscheinlich pathogenen Variante in LDLR, APOB oder PCSK9; und zweitens, Vorhandensein oder Fehlen einer schweren Hypercholesterinämie, definiert in den USA als LDL-Cholesterinspiegel ≥190 mg/dL. Hier skizzieren wir einen klinischen Ansatz und mögliche Implikationen dieser 4 Patienten-Untergruppen (Tabelle):

1. FH: pathogene FH-Variante und schwere Hypercholesterinämie. Individuen in dieser Kategorie erfüllen die Kriterien, sowohl eine identifizierbare genetische Variante als auch den zentralen intermediären Phänotyp zu haben. Relativ selten, mit einer geschätzten Bevölkerungsprävalenz von ~1:500, sind diese Patienten am anfälligsten für vorzeitige ASCVD.12,14 Diese Patienten haben auch eine wahrscheinliche Erklärung für ihren hohen LDL-Cholesterinspiegel und entsprechen unserem klassischen Konzept von FH. Einige haben typische körperliche Befunde. Das Vorhandensein einer pathogenen Mutation sollte ein Kaskaden-Screening der Verwandten veranlassen. Die Kenntnis des Genotyps scheint die Adhärenz für eine frühzeitige und aggressive lipidsenkende Therapieempfehlung zu erhöhen, was das ASCVD-Risiko bei diesen Patienten deutlich reduziert.1

2. Schwere Hypercholesterinämie: keine pathogene Variante, aber schwere Hypercholesterinämie. Diese Fälle sind viel häufiger, mit einer Prävalenz in der Bevölkerung von ~1:20.14 Die meisten Patienten haben keinen Gentest gemacht, aber wenn ein solcher Test durchgeführt wird, kann er aus verschiedenen Gründen als negativ gemeldet werden. Zum Beispiel kann ein Patient eine seltene Variante in einem bekannten Gen tragen, das die Kriterien für die Pathogenität nicht erfüllt, oder er kann eine Variante in einem neuen, noch nicht entdeckten ursächlichen Gen haben. Wir verstehen zunehmend, dass einige Patienten eine polygene vererbte Basis für schwere Hypercholesterinämie haben.15 Trotz des Fehlens einer eindeutigen pathogenen Variante hat diese große Patientengruppe ein sehr hohes Risiko für ASCVD.12,14 Obwohl ein genetisches Kaskaden-Screening zur Identifizierung von Familienmitgliedern, die eine pathogene Variante tragen, nicht fruchtbar sein wird, kann ein biochemisches (z. B. Lipid-Panel) Screening von nahen Verwandten von Vorteil sein. In unserer Lipidgenetik-Klinik untersuchten wir 54 Verwandte ersten Grades von 34 Hypercholesterinämie-positiven/FH-Varianten-positiven Patienten und fanden heraus, dass 41 (75,9 %) ebenfalls Hypercholesterinämie-positiv/FH-Varianten-positiv waren und 3 weitere (5,6 %) Hypercholesterinämie-positiv/FH-Varianten-negativ. Im Vergleich dazu ergab das Screening von 26 Verwandten ersten Grades bei 15 Hypercholesterinämie-positiven/FH-Variante-negativen Probanden, dass 15 (57,7 %) eine Hypercholesterinämie hatten und 11 (42,3 %) normolipidämisch waren. Viele Verwandte von Patienten, die Hypercholesterinämie-positiv/FH-Variante-negativ sind, haben eine schwere Hypercholesterinämie. Die Fallfindungsrate ist niedriger als bei FH-Mutations-positiven Probanden, aber Verwandte mit Hypercholesterinämie werden gefunden. Daher empfehlen wir ein biochemisches Screening von Familienmitgliedern bei Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie, auch bei Fehlen einer identifizierbaren kausalen Variante.

3. Pathogene Variante, aber keine schwere Hypercholesterinämie: Diese Fälle sind selten, mit einer Prävalenz in der Bevölkerung von ~1:500.14 In Abwesenheit von erhöhtem LDL-Cholesterin ist diese Situation am ehesten als Risikostatus und nicht als genomischer Zustand oder Krankheit anzusehen. Das Fehlen eines Phänotyps mit hohem LDL-Cholesterinspiegel kann das Ergebnis einer milderen oder variabel penetranten pathogenen Variante sein (z. B. haben einige heterozygote APOB- oder LDLR-Missense-DNA-Varianten weniger schwerwiegende phänotypische Auswirkungen als Varianten, die LDLR vollständig inaktivieren, wie z. B. eine Nonsense- oder vorzeitig abbrechende Variante). Möglicherweise gibt es auch ungemessene abschwächende seltene DNA-Varianten, einen zugrundeliegenden günstigen polygenen Hintergrund oder positive Einflüsse durch umsichtige Lebensstilentscheidungen. Im Vergleich zu Nicht-Trägern von Varianten mit ähnlichen LDL-Cholesterinwerten hat diese Patientengruppe ein erhöhtes ASCVD-Risiko, das möglicherweise mit einer erhöhten lebenslangen Exposition gegenüber atherogenen LDL-Partikeln zusammenhängt.12 Die Entscheidung, mit einer lipidsenkenden Therapie zu intervenieren, wird in erster Linie durch den LDL-Cholesterinwert bestimmt, obwohl der Schwellenwert für eine Behandlung in der Primärprävention bei diesen Patienten etwas niedriger sein könnte als bei Patienten ohne eine pathogene Variante. In jedem Fall sollten solche Patienten ihr Lipidprofil regelmäßig überwachen lassen. Aufgrund der Heterogenität des Effekts einer bestimmten Variante auf das LDL-Cholesterin, sogar innerhalb von Mitgliedern derselben Familie, ist ein genetisches oder biochemisches Kaskaden-Screening oder beides gerechtfertigt.

4. Weder pathogene Variante noch schwere Hypercholesterinämie: Diese Kategorie würde auf >90% der erwachsenen Bevölkerung zutreffen. Die Empfehlungen für Lipidscreening und Behandlung würden den entsprechenden nationalen Leitlinien folgen, die auch bei fehlender schwerer Hypercholesterinämie typischerweise eine LDL-senkende Behandlung für Personen mit oder mit hohem Risiko für ASCVD empfehlen.

Moving Forward

Die Meta-Analyse von Hu et al7 ist eine nützliche Erinnerung daran, dass FH ein wichtiges globales Problem der öffentlichen Gesundheit ist. Aber Patienten mit FH stellen die Messerspitze der viel größeren Gruppe von Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie dar, deren hohes ASCVD-Risiko ebenfalls aggressiv angegangen werden sollte und deren Familienmitglieder ebenfalls proaktiv gescreent werden sollten. Da ein bevölkerungsweites genomisches Screening zur Identifizierung von Individuen mit FH-Varianten und ASCVD-Risiko immer besser durchführbar und zugänglich wird, erwarten wir eine Evidenz, die die Verwendung solcher Daten bei der klinischen Entscheidungsfindung unterstützt. Wir erwarten auch die Veröffentlichung weiterer verfeinerter Risikomodelle für Personen mit schwerer Hypercholesterinämie, die den polygenen Hintergrund, den Lebensstil und klinische Risikofaktoren gemeinsam berücksichtigen.

Danksagungen

Dr. Khera wird durch die Stipendien 1K08HG010155 und 5UM1HG008895 des National Human Genome Research Institute, einen Hassenfeld Scholar Award des Massachusetts General Hospital und ein Merkin Institute Fellowship des Broad Institute des MIT und Harvard unterstützt. Dr. Hegele wird durch den Jacob J. Wolfe Distinguished Medical Research Chair, den Edith Schulich Vinet Research Chair in Human Genetics und den Martha G. Blackburn Chair in Cardiovascular Research unterstützt und hat Betriebskostenzuschüsse von den Canadian Institutes of Health Research (Foundation Award) und der Heart and Stroke Foundation of Ontario (G-18-0022147) erhalten.

Footnotes