ZNS-Vaskulitis

Hat dieser Patient eine ZNS-Vaskulitis?

Vaskulitiden sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, denen eine Entzündung der Blutgefäßwand gemeinsam ist. Vaskulitiden können sowohl den zentralen als auch den peripheren Teil des Nervensystems betreffen. Die Vaskulitis des zentralen Nervensystems (ZNS) ist eine seltene Erkrankung, aber sie bleibt eine der schwierigsten Erkrankungen in der Diagnose und Behandlung.

Grundsätzlich kann die ZNS-Vaskulitis in die primäre Angiitis des ZNS (PACNS), bei der die Entzündung auf die Gefäße des Gehirns und/oder des Rückenmarks beschränkt ist, und die sekundäre ZNS-Vaskulitis, wenn sie mit anderen systemischen Erkrankungen einhergeht, unterteilt werden.

Zur letzteren Gruppe gehören ZNS-Vaskulitiden sekundär zu:

• Idiopathische systemische Vaskulitiden (z. B., Polyarteritis nodosa (PAN)).

• Systemische Vaskulitiden aufgrund von Autoimmunerkrankungen (z.B. systemischer Lupus erythematodes (SLE).

• Systemische Vaskulitiden aufgrund von Nicht-Autoimmunerkrankungen einschließlich Infektionen (z.B., Humanes Immundefizienz-Virus (HIV), Hepatitis-C-Virus-assoziierte kryoglobulinämische Vaskulitis), Herpes zoster, Einnahme bestimmter Medikamente (z. B. Hydralazin-assoziierte mikroskopische Polyangiitis), Krebs usw.

Diagnose des PACNS

Das PACNS verursacht eine diffuse Entzündung von meist kleinen bis mittelgroßen Blutgefäßen im ZNS. PACNS kann sich mit allen neurologischen Beschwerden präsentieren, daher ist die Differentialdiagnose breit gefächert. Neurologische Symptome und Untersuchungsbefunde sind abhängig von der betroffenen Hirn- oder Rückenmarksregion.

Der Beginn der Symptome kann akut, subakut oder chronisch mit schubförmig-remittierendem Verlauf sein. Die meisten Symptome der Vaskulitis sind auf eine Ischämie oder einen Infarkt zurückzuführen. Diese präsentieren sich als akute oder subakute Entwicklung fokaler neurologischer Defizite, einschließlich Schwäche, sensorischer Defizite, Dysarthrie, Aphasie oder visueller Defizite, je nachdem welcher Bereich des ZNS betroffen ist. Normalerweise gibt es bei der PACNS keine systemischen Merkmale. Kopfschmerzen sind das häufigste Symptom bei PAVK, gefolgt von veränderter Kognition und persistierenden neurologischen Defiziten.

Schlaganfälle und transitorische ischämische Attacken treten bei 30-50 % der Patienten mit PAVK auf, wobei mehrere Gefäßgebiete betroffen sind.

Ein neues neurologisches Defizit bei einem Patienten mit systemischer Vaskulitis rechtfertigt eine Abklärung auf eine mögliche sekundäre ZNS-Vaskulitis. Um die Diagnose zu stellen, sind oft umfangreiche Untersuchungen erforderlich. ZNS-Infektionen, Tumore, demyelinisierende Erkrankungen und paraneoplastische Syndrome sind einige der neurologischen Syndrome, die unabhängig von der Ätiologie ein ähnliches Erscheinungsbild wie eine ZNS-Vaskulitis haben können.

Die Diagnose einer ZNS-Vaskulitis wird in Betracht gezogen, wenn Patienten sich mit folgenden Symptomen vorstellen:

• Rezidivierende Episoden einer zerebralen Ischämie oder eines Infarkts in mehreren Gefäßterritorien mit einem entzündlichen Liquorprofil (CSF).

• Subakute oder chronische Kopfschmerzen mit kognitiver Verschlechterung.

• Aseptische Meningitis (meist mit leichten Anomalien im Liquor) oder chronische Meningitis, wenn alternative Ätiologien einschließlich Infektionen und Malignität ausgeschlossen wurden.

Reversibles zerebrales Vasokonstriktionssyndrom

Ein wichtiges Mimikry der ZNS-Vaskulitis ist das reversible zerebrale Vasokonstriktionssyndrom (RCVS). Das RCVS ist ein Syndrom, das durch einen akuten Beginn von Donnerschlag-Kopfschmerzen (starke Kopfschmerzen, die in der Regel in weniger als einer Minute ihre maximale Intensität erreichen) mit oder ohne neurologische Defizite und dem Nachweis einer reversiblen zerebralen Vasokonstriktion in der zerebrovaskulären Bildgebung gekennzeichnet ist.

Die PACNS ist fast nie mit einem Donnerschlagkopfschmerz assoziiert und hat in der Regel einen subakuten Beginn mit chronischem Verlauf.

Weitere Unterscheidungsmerkmale zwischen RCVS und PACNS sind ein normaler Liquorbefund bei RCVS im Vergleich zur PACNS und das Vorherrschen einer diffusen zerebralen Gefäßbeteiligung bei RCVS im Vergleich zu einer begrenzten Gefäßbeteiligung bei PACNS. Es wurde über eine Vielzahl von Faktoren berichtet, die das Auftreten von RCVS beschleunigen. Dazu gehören Drogen wie Cannabis und Kokain, Medikamente wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Ergotamine, nasale Dekongestiva und Triptane, die Zeit nach der Geburt oder Kopftraumata und Eingriffe nach neurochirurgischen Eingriffen.

Andere Mimiken der PAVK

Andere, weniger häufige angiographische Mimiken der PAVK sind intrakranielle Atherosklerose, fibromuskuläre Dysplasie, Moyamoya-Krankheit, Strahlenvaskulopathie und angiotrope oder intravaskuläre lymphoproliferative Störungen. Jede der unten besprochenen systemischen Vaskulitiden oder systemischen Autoimmunerkrankungen, die eine ZNS-Vaskulitis verursachen, kann eine PACNS imitieren.

Sekundäre ZNS-Vaskulitis

Tritt im Rahmen von systemischen Vaskulitiden wie PAN, mikroskopische Polyangiitis (MPA), Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) und Behçet-Syndrom auf.

Infektiöse Ursachen der ZNS-Vaskulitis

Viele infektiöse Erreger, einschließlich Bakterien, Viren, Parasiten und Pilze, können zerebrovaskuläre Komplikationen verursachen, und Vaskulitis ist ein häufig involvierter Mechanismus. Eine infektionsbedingte Vaskulitis kann eine ZNS-Vaskulitis stark imitieren; daher ist ein hoher Verdacht und eine gründliche Untersuchung erforderlich, um die Diagnose zu stellen, da sich die Behandlungsmöglichkeiten drastisch unterscheiden.

Das humane Immundefizienz-Virus (HIV) wurde mit einer systemischen und einer ZNS-Vaskulitis in Verbindung gebracht, wobei letztere für 13 bis 28 % der Schlaganfälle bei HIV verantwortlich ist. Diese treten jedoch häufiger bei Patienten mit Sekundärinfektionen wie Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-C-Virus, Neurosyphilis, tuberkulöser Meningitis, Varizella-Zoster-Virus (VZV), Cytomegalovirus und Kryptokokkenmeningitis auf, die ihrerseits mit Vaskulitis assoziiert sind. Weitere Ursachen für Schlaganfälle bei HIV sind hämorrhagische Schlaganfälle aufgrund einer immunbedingten Thrombozytopenie oder Koagulopathie, kardioembolische Schlaganfälle aufgrund einer AIDS-bedingten Kardiomyopathie oder Endokarditis und einer beschleunigten Atherosklerose. Ob eine HIV-bedingte Vaskulitis unabhängig von diesen Sekundärinfektionen existiert, ist unklar. Es wurde jedoch eine Vaskulopathie der großen und kleinen Gefäße bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung beschrieben, von denen einige eine pathologische Bestätigung der Vaskulitis in Abwesenheit alternativer Ätiologien, wie z. B. gleichzeitiger opportunistischer Infektionen, aufweisen. Direkte virale Invasion des Endothels oder Immunkomplexablagerungen werden in die Pathogenese miteinbezogen. Bei Kindern mit fortgeschrittener Erkrankung wurde eine großgefäßige Vaskulopathie der Arterien in der Nähe des Circulus Willis beschrieben, die aus fusiformen aneurysmatischen Dilatationen und intrakraniellen Gefäßverengungen besteht. Diese ist histopathologisch mit medialer Fibrose, ausgeprägter Intimahyperplasie und relativ fehlender Entzündung charakterisiert.

Die Varizella-Zoster-Virus-Vaskulopathie ist eine wichtige Ursache für Schlaganfälle. Bei Kindern ist die Primärinfektion für fast ein Drittel der ischämischen Schlaganfälle verantwortlich. Bei Erwachsenen ist der ischämische und seltener der hämorrhagische Schlaganfall als Folge einer VZV-Vaskulitis meist auf eine Reaktivierung des Virus zurückzuführen. Traditionell wurde er bei älteren immunkompetenten Menschen beschrieben, die nach einem Zoster ophthalmicus (übliche Latenzzeit 3-4 Tage) eine unifokale ipsilaterale Stenose einer großen Arterie (A. cerebri anterior, MCA oder ICA) entwickelten, die eine akute monophasische Hemiparese kontralateral zur Augenerkrankung verursachte. Allerdings können Teile dieses klassischen klinischen Bildes fehlen, einschließlich des Fehlens eines Ausschlags und der Entwicklung von neurologischen Zeichen und Symptomen, die Monate nach dem Ausschlag auftreten. Eine multifokale Vaskulopathie, die sowohl kleine als auch große Gefäße betrifft, entwickelt sich bei immungeschwächten Patienten.

Spirochäten wie Treponema pallidum sind eine bekannte Ursache für Schlaganfälle, indem sie eine entzündliche Arteriitis, meist in der mittleren Hirnarterie, verursachen. Viren wie Hepatitis B und C, Cytomegalovirus können Vaskulitis verursachen. Pilzinfektionen mit Cryptococcus und Coccidioides immitis können über mehrere Mechanismen einen Schlaganfall verursachen, einschließlich einer zerebralen Vaskulitis. Dies sind in der Regel opportunistische Infektionen in schwer immungeschwächten Wirten.

Systemische Autoimmunerkrankungen

Bestimmte systemische Autoimmunerkrankungen, die mit Vaskulitis assoziiert sind, können prominente neurologische Merkmale aufweisen. Zu diesen Erkrankungen gehören SLE, das Antiphospholipid-Syndrom, die rheumatoide Arthritis (RA), das Sjögren-Syndrom und die Sarkoidose.

Beim SLE können die neurologischen Schäden durch direkte antikörpervermittelte Gewebeschäden oder durch Schäden an den gewebeversorgenden Gefäßen (zerebrale Vaskulitis) entstehen. Allerdings gibt es wenig histologische Belege für eine Lupuszerebris, und eine zerebrale Vaskulitis beim SLE ist selten. Eine Vaskulopathie hingegen wird beim SLE häufig gesehen.

Die Sarkoidose betrifft in 5-15 % der Fälle das Nervensystem, wobei häufig das Gehirnparenchym, die Leptomeningen, der Hypothalamus, die Hypophyse, die Hirnnerven und die Dura mater betroffen sind. Intrazerebrale Blutungen treten in 0,6 % der unselektierten Sarkoidose- und Neurosarkoidose-Serien auf. Die Pathogenese der intrazerebralen Blutung bei Neurosarkoidose ist nicht geklärt, könnte aber mit arteriellen und venösen Blutungen aus einer aggressiven Vaskulopathie aufgrund granulomatöser Gefäßinvasion zusammenhängen.

Lymphome

ZNS-Vaskulitis wurde in Verbindung mit Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen und angioimmunolymphoproliferativen Läsionen berichtet. Diese können von der PAVK nicht unterschieden werden, aber eine entsprechende immunhistochemische Färbung sowie B- und T-Zell-Marker sollten durchgeführt werden, da das Vorhandensein vaskulitischer Veränderungen eine zugrunde liegende lymphoproliferative Erkrankung nicht ausschließt.

Welche Tests sind durchzuführen?

Ischämischer Schlaganfall

Bei Verdacht auf eine ZNS-Vaskulitis sollte eine routinemäßige Untersuchung auf ischämische Schlaganfälle durchgeführt werden, um zunächst die häufigeren Ursachen von Schlaganfällen auszuschließen; dies sollte eine Herzrhythmusüberwachung, eine transthorakale Echokardiographie und eine transösophageale Echokardiographie bei Verdacht auf eine kardioembolische Ursache beinhalten.

CSF-Analyse

Wenn nicht kontraindiziert, sollte bei jedem Patienten, der auf ZNS-Vaskulitis untersucht wird, eine Lumbalpunktion zur Liquoranalyse durchgeführt werden. Dies ist besonders wichtig für die Diagnose von Infektionen, wie oben unter infektiösen Ursachen der ZNS-Vaskulitis beschrieben, und es sollte eine gründliche Untersuchung mit entsprechenden Färbungen und Kulturen durchgeführt werden. Patienten mit RCVS haben ein normales Liquorprofil. Im Gegensatz dazu haben Patienten mit PACNS in 80-90 % der Fälle abnorme Liquorwerte, wobei die Befunde unspezifisch sind. Dazu gehören erhöhte Proteinwerte, erhöhte IgG-Synthese, leichte Pleozytose und normale Glukose. Eine gründliche Auswertung des Liquors auf einen infektiösen Prozess ist extrem wichtig. Die unverfälschte metagenomische Sequenzierung der nächsten Generation (mNGS) ist eine aufkommende Technik, die einen anderen Ansatz zur Erkennung von ZNS-Infektionen bieten kann. mNGS ermöglicht die unverfälschte Sequenzierung von biologischen Proben, um die Quelle aller nicht vom Wirt (z. B., mNGS kann nützlich sein, um einen infektiösen Erreger nachzuweisen, der mit einer konventionellen Nachweismethode eine geringe Ausbeute hat.

MRI und CT

Magnetresonanztomographie (MRI) und Computertomographie (CT) können bei Verdacht auf ZNS-Vaskulitis zur Bildgebung des Gehirns verwendet werden. Kontrastmittelverstärkte Bilder liefern Informationen über den Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke.

Die MRT des Gehirns ist empfindlicher als die CT und bietet eine bessere Kontrastauflösung und anatomische Details. Allerdings sind weder MRT noch CT spezifisch für die Diagnose einer ZNS-Vaskulitis. MRT-Befunde bei ZNS-Vaskulitis können sowohl kortikale als auch subkortikale Bereiche mit ischämischen und hämorrhagischen Läsionen, periventrikulären Läsionen der weißen Substanz und parenchymatöser oder meningealer Kontrastmittelanreicherung umfassen.

Bei RCVS, das häufig als PACNS fehldiagnostiziert wird, kann das MRT des Gehirns trotz einer abnormalen zerebrovaskulären Bildgebung oft normal sein. Die Kombination aus normaler MRT und abnormaler zerebrovaskulärer Untersuchung zusammen mit normalen Liquorbefunden bei einem Patienten mit der entsprechenden klinischen Präsentation sollte die Diagnose RCVS begünstigen.

Zerebrale Angiographie

Die Gefäßdarstellung kann mittels MR- oder CT-Angiographie erfolgen, wobei die zerebrale Angiographie die Darstellung kleinerer Gefäße bis zu einem Durchmesser von 500 µm ermöglicht. Die Auflösung kleinerer Gefäße ist bei der zerebralen Angiographie gering, wodurch die Sensitivität bei kleineren Gefäßen abnimmt, und diese Einschränkung muss bei der Interpretation der Ergebnisse berücksichtigt werden. Bei pathologisch nachgewiesenen Erkrankungen wie der granulomatösen Angiitis des ZNS liegt die Sensitivität der zerebralen Angiographiebefunde bei nur 10-20 %.

Die zerebrale Angiographie wird oft als Goldstandard für die Diagnose einer ZNS-Vaskulitis angesehen, was ein Trugschluss ist, da sie keine pathologische Diagnose liefert, die der einzige Goldstandard für die Diagnose ist.

Zerebrale angiographische Befunde bei PACNS umfassen Gefäßwulste, die sich auf abwechselnde Bereiche von Stenosen und Dilatationen beziehen, die glatt oder unregelmäßig sein können und typischerweise beidseitig auftreten, aber auch einzelne Gefäße umfassen können; diese Befunde sind alles andere als spezifisch und werden auch bei Atherosklerose, Strahlenvaskulopathie, Infektionen und Vasospasmen gesehen. Die Spezifität der zerebralen Angiographie für die Diagnose von PACNS kann bis zu 30% betragen.

RCVS

RCVS ahmt die angiographischen Befunde bei ZNS-Vaskulitis stark nach, aber es gibt eine Reversibilität dieser Gefäßanomalien bei erneuter Bildgebung innerhalb von 3 Monaten.

Es gibt laufende Forschungen, die hochauflösende kontrastverstärkte MR-Bildgebung von Gefäßen verwenden, um Gefäßwandcharakteristika wie Wandverdickung und Gefäßwandanreicherung zu betrachten, um zwischen ZNS-Vaskulitis, RVCS und intrakranieller Atherosklerose zu charakterisieren und zu differenzieren.

Hirnbiopsie

Die Hirnbiopsie bleibt der Goldstandard für die Diagnose einer ZNS-Vaskulitis und sollte bei Patienten mit einem chronischen Meningitis-Bild oder bei Verdacht auf eine Infektion oder Malignität in Erwägung gezogen werden.

Die Sensitivität der Hirnbiopsie ist nach wie vor gering mit einer Falsch-Negativ-Rate von bis zu 25 % bei autopsieerkannten Fällen; der Nutzen der Hirnbiopsie liegt in der definitiven Identifizierung von Fällen, bei denen Labortests und Neuroimaging nicht schlüssig waren, und wiederum zum Ausschluss alternativer Ätiologien einschließlich Infektionen und Malignomen.

Die offene Keilbiopsie einer radiologisch identifizierten Läsion erhöht die Ausbeute der Biopsie. Ist dies nicht möglich, ist die Biopsie der Temporallappenspitze auf der nicht-dominanten Seite mit Entnahme einer Probe der darüber liegenden Leptomeningen und des darunter liegenden Kortex eine Alternative. Viele Kliniker fürchten die Risiken einer Hirnbiopsie; in erfahrenen Zentren sind die Risiken jedoch generell gering. Kleine Blutungen an der Biopsiestelle ohne bleibendes neurologisches Defizit können auftreten. In einer großen Serie, die die Sicherheit der stereotaktischen Hirnbiopsie bei über 7000 Patienten untersuchte, lag die Sterblichkeitsrate bei weniger als 1%.

Schlussfolgerung

Da die Sensitivität und Spezifität aller oben beschriebenen Tests suboptimal sind, sollte die Diagnosestellung eine umfassende Überprüfung der Anamnese, der körperlichen Untersuchung, des Labors, der Neurobildgebung und der pathologischen Daten beinhalten. Selbst wenn die pathologische Diagnose einer Vaskulitis gestellt wird, sollte gründlich nach Infektionen und Malignität gesucht werden. Die Bedeutung dessen kann nicht hoch genug eingeschätzt werden.

Wie sollten Patienten mit ZNS-Vaskulitis behandelt werden?

Randomisierte kontrollierte Studien zur direkten Behandlung der ZNS-Vaskulitis sind angesichts der Seltenheit der Erkrankung nicht vorhanden. Der größte Teil der Evidenz basiert auf retrospektiven Beobachtungsdaten und Expertenmeinungen.

Die Behandlung der ZNS-Vaskulitis erfolgt zunächst mit Glukokortikoiden allein oder in Kombination mit Cyclophosphamid, je nach Schweregrad und Beteiligung der Erkrankung; Cyclophosphamid wird für 3-6 Monate fortgesetzt, bis eine Remission erreicht ist und dann auf eine Erhaltungstherapie wie Azathioprin oder Mycophenolatmofetil umgestellt. Es liegen nur begrenzte Daten über das Langzeitergebnis von Patienten mit PACNS vor; daher ist die Dauer der Erhaltungstherapie unbekannt. Unserer Erfahrung nach sollten Patienten mit pathologischen Befunden einer granulomatösen Angiitis aggressiver behandelt werden als andere, da die granulomatöse Angiitis historisch mit einem schlechteren Outcome assoziiert ist.

Die Beurteilung der Krankheitsaktivität mit seriellen MRT-Scans, die Suche nach subklinischen Schlaganfällen oder neuen Läsionen auf dem MRT und klinischen Symptomen ist essentiell. Serielle MRT-Scans sind besonders wichtig während der Zeit des Tapering und der Umstellung der Medikation, um die Krankheitsaktivität zu überwachen. Liquoruntersuchungen können ebenfalls durchgeführt werden, um eine Verbesserung der Entzündungsreaktion zu dokumentieren.

Zusätzlich zu den Immunsuppressiva sollte eine Prophylaxe für Pneumocystis-carinii-Infektionen und eine adäquate Prophylaxe für Osteoporose begonnen werden, um assoziierte Nebenwirkungen zu verhindern.

Was passiert mit Patienten mit ZNS-Vaskulitis?

Frühere Studien legten nahe, dass es sich bei der bioptisch nachgewiesenen PAVK um eine hochgradig tödliche Erkrankung handelt; der Einsatz von Glukokortikoiden und Cyclophosphamid hat jedoch zu einem höheren Maß an guten Ergebnissen bei Patienten mit PAVK geführt.

Die geschätzte Sterblichkeitsrate der PAVK schwankt zwischen 10 und 17 %. Die Schätzung der Invaliditätsrate ist schwieriger, da verschiedene Studien unterschiedliche Outcome-Maße verwendet haben. 20-22% der PACNS-Patienten haben tendenziell eine schwere Behinderung durch PACNS oder durch Komplikationen der Erkrankung.

Bei sekundären ZNS-Vaskulitiden hängt die Prognose größtenteils von der Erkennung und Behandlung der zugrunde liegenden systemischen Erkrankung ab.

Wie kann man die Teambetreuung nutzen?

Die Diagnose und Behandlung von ZNS-Vaskulitiden erfordert eine konzertierte Teamarbeit.

Die erste Konsultation oder Aufnahme erfolgt in der Regel in einem neurologischen Dienst. An der Beurteilung sind Gefäßneurologen, Neuroradiologen, Neurochirurgen, Neuropathologen und Rheumatologen beteiligt. Spezialisten für Infektionskrankheiten sollten einbezogen werden, wenn der Verdacht auf eine infektiöse Ätiologie besteht.

Wenn die Diagnose feststeht, wird eine langfristige Nachsorge mit Rheumatologie und vaskulärer Neurologie eingerichtet. Je nach Symptomen, die im Verlauf auftreten, kann eine Subspezialisierung mit Epilepsie oder Kopfschmerzen erwogen werden.

Physikalische Therapie, Ergotherapie, Logopädie und kognitive Rehabilitation sind besonders nach einem Schlaganfall je nach Defiziten sehr wichtig.

Gibt es klinische Leitlinien für die Entscheidungsfindung?

Es gibt keine offiziellen Leitlinien für das Management des PAVK.

Sonstige Überlegungen

Typische Aufenthaltsdauer

Die Länge des Krankenhausaufenthalts hängt vom Grund der Aufnahme ab. Große ischämische Schlaganfälle, intrakranielle Blutungen oder Krampfanfälle können eine Behandlung auf der Intensivstation rechtfertigen, bevor der Patient auf eine reguläre Pflegestation verlegt wird.

Für nicht diagnostizierte Patienten, die mit weniger akuten Präsentationen aufgenommen werden, beträgt die übliche Krankenhausaufenthaltsdauer weniger als eine Woche. Bei klinisch stabilen Patienten kann die diagnostische Auswertung ambulant erfolgen.