En Estados Unidos, una de cada ocho personas de 12 años o más tiene pérdida de audición en ambos oídos. Aunque tecnologías como los audífonos y los implantes cocleares pueden amplificar el sonido, no pueden corregir el problema. Pero la edición de genes podría: las anomalías genéticas contribuyen a la mitad de los casos. Hace dos años, Yeh y David R. Liu, catedrático de Ciencias Naturales Thomas Dudley Cabot y miembro del Instituto Broad y del Instituto Médico Howard Hughes, repararon una mutación dominante y evitaron por primera vez la pérdida de audición en un modelo de ratón. Sin embargo, Liu afirmó que «la mayoría de las enfermedades genéticas no están causadas por mutaciones dominantes, sino recesivas, incluyendo la mayoría de las pérdidas auditivas genéticas».
Ahora, Liu, Yeh e investigadores de la Universidad de Harvard, el Instituto Broad y el Instituto Médico Howard Hughes han conseguido otra primicia: Han devuelto la audición parcial a ratones con una mutación recesiva en el gen TMC1 que causa sordera completa, el primer ejemplo exitoso de edición del genoma para arreglar una mutación recesiva causante de una enfermedad.
Las mutaciones dominantes de la enfermedad, es decir, aquellas que ensucian sólo una de las dos copias de un gen del cuerpo, son en cierto modo más fáciles de atacar. Si se elimina la copia mala, la buena puede acudir al rescate. «Pero en el caso de las enfermedades recesivas», dijo Liu, «no se puede hacer eso. Por definición, el alelo recesivo significa que hay dos copias malas. Así que no se puede destruir la copia mala». Hay que arreglar una o ambas.
Para oír, los animales dependen de las células ciliadas del oído interno, que se doblan bajo la presión de las ondas sonoras y envían impulsos eléctricos al cerebro. La mutación recesiva de TMC1 que Liu y Yeh esperaban corregir causaba un rápido deterioro de esas células ciliadas, lo que conducía a una sordera profunda con sólo 4 semanas de edad.
Jeffrey Holt, profesor de otorrinolaringología y neurología de la Facultad de Medicina de Harvard y autor del artículo, trató con éxito la sordera relacionada con TMC1 con terapia génica: enviaron células con versiones sanas del gen entre las insanas para contrarrestar la mutación causante de la enfermedad. Pero Volha (Olga) Shubina-Aleinik, becaria postdoctoral en el laboratorio de Holt, dijo que la terapia génica puede tener una duración limitada. «Por eso necesitamos técnicas más avanzadas, como la edición de genes, que pueden durar toda la vida».
Yeh pasó años diseñando un editor de bases que pudiera encontrar y borrar la mutación causante de la enfermedad y sustituirla por el código de ADN correcto. Pero incluso después de demostrar buenos resultados in vitro, había un problema: los editores de bases son demasiado grandes para caber en el vehículo de entrega tradicional, el virus adeno-asociado o AAV. Para resolver este problema, el equipo dividió el editor de bases por la mitad, enviando cada pieza con su propio vehículo viral. Una vez dentro, los dos virus debían coinfectar las mismas células, donde las dos mitades del editor de base se unirían y saldrían en busca de su objetivo. A pesar de la entrada laberíntica, el editor demostró ser eficiente, causando sólo un mínimo de eliminaciones o inserciones no deseadas.
«Vimos muy poca evidencia de edición fuera del objetivo», dijo Liu. «Y observamos que los animales editados tenían una morfología de las células ciliadas y una transducción de señales muy conservadas, lo que significa que las células ciliadas, las células críticas que convierten las ondas sonoras en señales neuronales, parecían más normales y se comportaban con mayor normalidad».
Después del tratamiento, Yeh realizó una prueba informal: Dio una palmada. Los ratones que antes habían perdido toda capacidad auditiva, saltaron y se volvieron para mirar. Las pruebas formales revelaron que el editor de base funcionaba, al menos en parte: Los ratones tratados habían recuperado parcialmente la audición y podían responder a sonidos fuertes e incluso a algunos medios, dijo Yeh.
Por supuesto, hay que trabajar más antes de que el tratamiento pueda utilizarse en humanos. Las células no editadas siguieron muriendo, lo que provocó que la sordera volviera a aparecer incluso después de que el editor de base restaurara la función de otras.
Pero el estudio también demostró que el método de administración clandestina de AAV funciona. Liu ya está utilizando el AAV para abordar otras enfermedades genéticas, como la progeria, la anemia de células falciformes y las enfermedades motoras degenerativas. «En la actualidad, nos dedicamos a varias enfermedades genéticas, entre ellas algunas muy importantes que han causado mucho sufrimiento y han animado a comunidades de pacientes y familiares de pacientes a hacer todo lo posible por encontrar un tratamiento», explica Liu. «Para la progeria, no hay cura. Los mejores tratamientos prolongan la vida media de un niño de unos 14 a 14,5 años».
Para Yeh, cuyo amigo aún no tiene respuesta y mucho menos cura para su pérdida de audición, la sordera genética sigue siendo su principal objetivo. «Todavía hay mucho que explorar», dijo. «Hay muchas cosas desconocidas»