PARIS–Investigadores de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Salud de Massachusetts (MCP/AHS) y del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) han afirmado hoy (2 de septiembre) en el Congreso Internacional de Obesidad que el dúo de medicamentos dietéticos conocido como «fen-phen» es potencialmente tóxico porque los dos fármacos tomados juntos destruyen la capacidad del cuerpo para controlar la cantidad de serotonina en la sangre. 2) en el Congreso Internacional de Obesidad que el dúo de fármacos para dietas conocido como «fen-phen» era potencialmente tóxico porque los dos fármacos tomados conjuntamente destruyen la capacidad del cuerpo para controlar la cantidad de serotonina en el plasma sanguíneo.
Demasiada serotonina daña los vasos sanguíneos, especialmente en los pulmones, y también puede dañar las válvulas del corazón. Estos daños pueden haber provocado hipertensión pulmonar primaria y lesiones en las válvulas del corazón en un pequeño número de los millones de estadounidenses que tomaron la combinación de fármacos contra la obesidad desde 1992 hasta 1997, cuando uno de los medicamentos, la fenfluramina, fue retirado voluntariamente por su fabricante. El otro fármaco, la fentermina, se sigue utilizando para tratar la obesidad. Como los dos fármacos nunca estuvieron en una sola píldora, su uso en combinación no requería la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos.
Los dos fármacos nunca deberían haberse recetado juntos, afirman los investigadores Timothy J. Maher, profesor Sawyer de Ciencias Farmacéuticas y director de la División de Ciencias Farmacéuticas del MCP en Boston y profesor del Departamento de Ciencias Cerebrales y Cognitivas del MIT; el científico visitante del MIT Dr. Ismail H. Ulus, profesor de farmacología en la Universidad de Uludag en Bursa, Turquía; y el Dr. Richard J. Wurtman, C. H. Green Distinguished Professor del MIT en Cambridge, Mass, y director del Centro de Investigación Clínica del MIT.
Debido a las omisiones en las etiquetas de los medicamentos, pueden producirse efectos secundarios igualmente peligrosos al combinar antidepresivos como el Prozac con la fentermina, así como con remedios para el resfriado de venta libre que contienen ingredientes como la pseudoefedrina (presente en Sudafed), la fenilpropanolamina (presente en Accutrim) y la efedrina, según los investigadores.
El cuerpo tiene dos mecanismos para eliminar la serotonina: la absorción en las plaquetas, que la utilizan para la coagulación, y la enzima monoamino oxidasa (MAO), que destruye la serotonina. Algunos fármacos impiden que la serotonina sea absorbida por las plaquetas; otros inhiben la actividad de la MAO. Al utilizar dos de estos fármacos al mismo tiempo, la capacidad del organismo para mantener los niveles de serotonina bajo control queda prácticamente anulada.
La fenfluramina, al igual que muchos fármacos antidepresivos, impide que la serotonina plasmática sea absorbida por las plaquetas. La fentermina, descubrieron los investigadores, eleva la serotonina por otra acción química: inhibe la MAO que destruye la serotonina. Cada uno de estos fármacos no ha causado estos problemas cuando se toman solos.
Que los dos fármacos tomados en tándem conducirían a un peligroso exceso de serotonina habría sido obvio para cualquier médico o farmacéutico que supiera que la fentermina es un inhibidor de la MAO. Pero aparentemente nadie prestó mucha atención a esto, a pesar de que los artículos científicos publicados en la década de 1970 lo demostraron por primera vez, porque la etiqueta del medicamento no lo dice.
«Estos nuevos hallazgos muestran que es críticamente importante que las etiquetas de los medicamentos sean completas y estén actualizadas, y que puede haber un gran daño cuando no lo son. El hecho de que la fentermina es un inhibidor de la MAO debería haberse indicado en su etiqueta», dijo Wurtman.
Maher dijo que la información que aparece en las etiquetas de los medicamentos, en el Physician’s Desk Reference y en los prospectos que llegan a los consumidores se negocia entre el fabricante y la FDA. «Cuando se negociaron las etiquetas de la fentermina y el Sudafed, su actividad inhibidora de la MAO no se conocía ni se apreciaba ni se consideraba importante. Y aparentemente no había ningún requisito para que la etiqueta de la fentermina se actualizara hace 20 años, cuando se demostró por primera vez que era un inhibidor de la MAO», dijo.
«Los nuevos hallazgos también explican probablemente por qué sólo un puñado de las decenas de millones de pacientes fuera de Estados Unidos que tomaron fármacos de la familia de la fenfluramina sin fentermina desarrollaron hipertensión pulmonar o lesiones en las válvulas del corazón, y casi todas estas personas estaban tomando también otros fármacos que hemos descubierto que son inhibidores de la MAO no reconocidos», dijo Wurtman. Wurtman es el coinventor del uso de Redux, un fármaco patentado por el MIT, para tratar la obesidad. Redux, o dexfenfluramina, es la mitad del compuesto químico de la fenfluramina que actúa directamente sobre el metabolismo de la serotonina. Redux también fue retirado del mercado en 1997, aunque había pocas pruebas de que el Redux administrado por sí solo causara daños en el corazón o en los pulmones.
Los investigadores también descubrieron que los remedios comunes de venta libre para el resfriado y la obesidad que contienen ingredientes como la pseudoefedrina (presente en Sudafed), la fenilpropanolamina (presente en Accutrim) y la efedrina también actúan como inhibidores de la MAO, aunque no estén etiquetados como tales. Esto podría ser perjudicial para los pacientes que también toman antidepresivos como Prozac, Effexor, Zoloft o Paxil, que, al igual que las fenfluraminas, inhiben la captación de serotonina, y cuyas etiquetas indican que nunca deben tomarse con inhibidores de la MAO.
Debido a que la etiqueta de la fentermina no decía nada sobre su capacidad para inhibir la MAO, «la gente no reconocía que la fentermina tenía una actividad inhibidora significativa de la MAO», dijo Maher. «Debido a que esta información se sigue omitiendo en la etiqueta del fármaco, muchos pacientes lo toman ahora con otro bloqueador de la captación de serotonina, el Prozac, para perder peso»
Las hierbas, que no están reguladas, son otro factor que complica la situación, dijo Maher. La hierba de San Juan y el ma huang -ambos tomados para elevar el estado de ánimo y perder peso- también pueden ser inhibidores de la MAO, dijo Maher.
Aunque no se ha identificado a nadie que haya desarrollado enfermedades pulmonares o cardíacas después de tomar Prozac y Sudafed, por ejemplo, Maher dice que esta posibilidad debe ser investigada cuidadosamente. «Hasta ahora, no había ninguna razón especial para pensar que estas clases de fármacos pudieran interactuar en la sangre, y los médicos que examinan a pacientes con hipertensión pulmonar o enfermedades de las válvulas del corazón podrían no haber preguntado específicamente sobre la frecuencia con la que los pacientes tomaban los fármacos», dijo.
Aunque la fentermina, similar a la anfetamina, se utilizó por primera vez como supresor del apetito en la década de 1960 y estuvo disponible en una versión genérica alrededor de 1980, cobró nueva vida en Estados Unidos a partir de 1992, cuando se combinó con otro fármaco contra la obesidad, la fenfluramina. Los fármacos se combinaron para anular la tendencia de uno a actuar como estimulante y del otro como depresor. Se unieron «por lo que hacían en el cerebro, y no se analizaron por sus consecuencias en la sangre», dijo Wurtman.
La serotonina en las células cerebrales interviene en la transmisión de los impulsos nerviosos, y los fármacos antidepresivos y contra la obesidad que bloquean la captación de serotonina en las plaquetas están diseñados para potenciar este efecto. La serotonina del plasma sanguíneo, fabricada por células especiales del intestino, es la única fuente de serotonina para las plaquetas, que liberan la sustancia química cuando forman coágulos para detener las hemorragias pero son incapaces de fabricarla por sí mismas.
Un raro tumor intestinal llamado carcinoide libera enormes cantidades de serotonina en el plasma, anegando los dos mecanismos del organismo para eliminar la serotonina. El carcinoide provoca la misma hipertensión pulmonar y las mismas lesiones en las válvulas del corazón que se encuentran en un pequeño número de personas que toman fen-phen.
Hace unos dos años, Maher empezó a examinar más de cerca los problemas aparentemente relacionados con el fen-phen. En una búsqueda de la literatura que está fácilmente disponible para los médicos, farmacéuticos y estudiantes, Maher descubrió rápidamente
Mientras que las etiquetas de las fenfluraminas y otros bloqueadores de la captación de serotonina advierten claramente contra la combinación de estos fármacos con inhibidores de la MAO, no se levantaron banderas rojas sobre la capacidad de inhibición de la MAO de la fentermina porque la Biblia de los datos sobre fármacos -la Physician’s Desk Reference- y la propia etiqueta del fármaco aprobada por la FDA no lo incluyen como un inhibidor de la MAO.
«A día de hoy, si se pregunta a 1.000 médicos o farmacéuticos si la fentermina es un inhibidor de la MAO, dirán que no. Esta información fue enterrada. Nunca salió a la luz después de la década de 1970 y lo estamos reconfirmando ahora», dijo Maher.
El redescubrimiento por parte de los autores del efecto inhibidor de la MAO de la fentermina fue en parte accidental: Wurtman quería ver si la fentermina afectaba a otra sustancia química de la sangre, la dopamina. Después de administrar una dosis baja de fentermina a los voluntarios, descubrió que sus niveles de dopamina aumentaban. Como control, Wurtman también midió la serotonina en las plaquetas, y se sorprendió al descubrir que la serotonina plaquetaria aumentaba mucho más, un efecto que sólo podía ser resultado de la inhibición de la MAO. Ulus confirmó entonces esta acción en los pulmones y otros tejidos de las ratas.
Maher no tiene asociaciones comerciales relacionadas con las fenfluraminas o la fentermina. Ulus no tiene asociaciones comerciales. Redux se licenció a varias empresas, incluida Interneuron Pharmaceuticals Inc. de Lexington, Massachusetts, de la que Wurtman es director.
Estos estudios fueron apoyados en parte por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud y el Centro de Ciencias del Cerebro & Metabolism Charitable Trust.