En su propio método, Blake pintaba sus diseños sobre una plancha de cobre con barniz resistente al ácido; el ácido luego corroía las zonas no tocadas y dejaba sólo el diseño en relieve. En definitiva, esta técnica permitía al artista controlar todos los aspectos de la producción, desde la escritura de los versos y el diseño de las imágenes hasta la impresión de la plancha, el coloreado a mano si era necesario y la encuadernación de las páginas en las cubiertas. El resultado fueron sus «libros iluminados». Los temas iban desde las profecías (como en sus «Profecías continentales» de América y Europa de 1790) hasta la sátira religiosa y social (como en Las bodas del cielo y del infierno de 1790), con frecuentes comentarios sobre temas contemporáneos como la pobreza, el trabajo infantil, la desigualdad racial y la hipocresía de la Iglesia. Blake incluso inventó su propio elenco de personajes mitológicos: Estaba Albion, el hombre primitivo; Orc, el espíritu de la rebelión; y Urizen, la encarnación de la razón y la ley que fue representada dramáticamente en uno de los grabados más célebres de Blake, El Anciano de los Días (1794).
Fue poco conocido durante su vida.
Considerando el lugar que ocupa Blake en la literatura y la historia del arte hoy en día, es difícil creer que no fuera anunciado en su propia vida. Resuelto a llevar una vida de placeres sencillos -la fabricación de grabados, la poesía y su cariñosa esposa y asistente, Catherine- Blake murió pobre, habiendo alcanzado mucha menos fama que sus compañeros románticos William Wordsworth y Samuel Taylor Coleridge. De hecho, cuando se quiso erigir un monumento en su honor, no se pudo encontrar el lugar exacto de su tumba. Sólo con la publicación en 1863 de la biografía de Alexander Gilchrist La vida de William Blake, más de tres décadas después de su muerte, se le salvó del olvido y se le otorgó el reconocimiento que le corresponde en el arte y la literatura.
Ha inspirado a compositores, poetas, autores, novelistas gráficos y artistas, desde Jackson Pollock hasta Philip Pullman.
Rescatado del olvido por la biografía de Gilchrist, las escenas y versos oníricos de Blake influyeron en toda una serie de movimientos artísticos, desde la Hermandad Prerrafaelita, que compartía su afición por lo gótico, hasta el Surrealismo, cuyos seguidores admiraban las transformaciones visionarias del mundo físico de Blake. Incluso se dice que el expresionista abstracto Jackson Pollock sentía predilección por el artista; tenía una de las ilustraciones de Blake clavada en una pared de su estudio de Long Island.