Teoría de la excitotoxicidad^
El glutamato ejerce sus efectos uniéndose a receptores específicos en las células nerviosas. Hay varios tipos de receptores de glutamato. Aquí nos ocuparemos de dos tipos de receptores de glutamato, que se denominan receptor NMDA y receptor no NMDA. Todos estos receptores contienen sitios de unión de glutamato. Una vez que el glutamato se une al receptor, el glutamato «excita» las células haciendo que los iones positivos fluyan hacia la célula, aumentando la carga eléctrica de la misma. El aumento de la carga desencadena cambios en la neurona que finalmente dan lugar a la liberación de muchos neurotransmisores en el extremo de la célula.
Los científicos han descubierto que los receptores NMDA en las células de las personas con EH están sobreactivados por el glutamato. Los investigadores creen que esta sobreactivación se debe a las deficiencias en el metabolismo energético causadas por el gen de la huntingtina alterado de las personas con EH. (Para más información sobre el metabolismo energético, haga clic aquí.) El defecto en el metabolismo energético da lugar a una disminución de la cantidad de energía en la célula, lo que conduce a cambios en el receptor NMDA.
El receptor NMDA en las células nerviosas es único, ya que tiene varias propiedades que no se encuentran en otros tipos de receptores. En primer lugar, los receptores NMDA tienen la capacidad especial de dejar entrar grandes cantidades de iones de calcio (Ca2+), un importante mediador de los efectos tóxicos del glutamato en los pacientes con EH. Los receptores no NMDA no permiten la entrada de Ca2+. Hablaremos más sobre los efectos destructivos del Ca2+ más adelante en esta sección. Una segunda propiedad importante del receptor NMDA es que su apertura está bloqueada por un solo ion de magnesio (Mg2+). El ion Mg2+ se retira sólo cuando la carga eléctrica dentro de la célula se eleva a un valor específico. Mientras que los receptores no NMDA se abren en cualquier momento en que el glutamato se une a ellos, el receptor NMDA necesita tanto la unión del glutamato como un aumento de la carga de la célula antes de abrirse.
Normalmente, cuando el glutamato es liberado por las células nerviosas «emisoras de mensajeros», se une a los receptores NMDA y no NMDA de la célula nerviosa receptora. Dado que los receptores no NMDA no están bloqueados, la unión del glutamato por sí sola abre estos receptores y permite que los iones cargados positivamente fluyan hacia la célula. Las bombas de iones presentes en las células eliminan algunos de los iones positivos, evitando que la carga dentro de la célula aumente demasiado rápido. Estas bombas de iones sólo funcionan si hay una cantidad suficiente de energía en la célula. Debido a las actividades de estas bombas de iones, muchas moléculas de glutamato tienen que unirse a los receptores no NMDA antes de que la carga de la célula aumente hasta el valor que permita eliminar el ion Mg2+ del receptor NMDA. Una vez eliminado el ion Mg2+, el receptor NMDA permite la entrada de iones Ca2+.
En las células nerviosas de la EH, por el contrario, la menor cantidad de energía disponible reduce la capacidad de las bombas de iones para evitar un rápido aumento del voltaje celular. Como resultado, se necesitan menos moléculas de glutamato que se unan a los receptores no NMDA para aumentar la carga celular hasta el valor necesario para eliminar el Mg2+. El desbloqueo prematuro del receptor NMDA provoca un aumento de la entrada de iones Ca2+ en la célula. A medida que el Ca2+ entra a toda prisa en la célula, activa varias moléculas capaces de degradar las proteínas esenciales y las membranas celulares, aumentando el número de radicales libres en el interior de la célula y provocando nuevos aumentos en la cantidad de Ca2+ dentro de la célula. La muerte celular se produce finalmente por la combinación de estos efectos que resultan del aumento de la entrada de Ca2+.
En resumen, la proteína huntingtina alterada provoca una disminución del suministro de energía de la célula nerviosa. Esta falta de energía provoca un aumento de la sensibilidad de los receptores NMDA a las moléculas de glutamato. A medida que los receptores NMDA se sobreactivan, más iones Ca2+ pueden entrar en la célula. La entrada de Ca2+ resulta en la activación de varias moléculas que son capaces de causar la muerte celular.
Las terapias antiglutamato incluyen fármacos y suplementos que son capaces de reducir estos diversos efectos del glutamato en las células. Estos compuestos bloquean los receptores de glutamato o reducen la cantidad de glutamato que liberan otras células. Estos compuestos también pueden reducir la cantidad de glutamato presente en la unión entre las células nerviosas que liberan glutamato y las células nerviosas que lo aceptan.
Para más información^
- Kandel, Eric. Essentials of Neuroscience and Behavior. McGraw-Hill Professional Publishing, 1996.
Este libro de texto de introducción a la neurociencia contiene información detallada sobre las interacciones entre la neurociencia y el comportamiento. La mayor parte de la información presentada en esta sección en relación con el glutamato y sus receptores puede encontrarse en el libro de Kandel.
Se trata de un libro que contiene información detallada sobre las interacciones entre la neurociencia y el comportamiento.