Las hermanas Grimké se unieron a la Reunión Ortodoxa del capítulo de Filadelfia de los cuáqueros. Durante este período, permanecieron relativamente ignorantes de ciertos temas y debates políticos; la única publicación periódica que leían regularmente era The Friend, el periódico semanal de la Sociedad de Amigos. The Friend proporcionaba información limitada sobre los acontecimientos actuales y los discutía sólo en el contexto de la comunidad cuáquera. Por lo tanto, en aquella época, Grimké desconocía (y, por tanto, no estaba influenciada) por acontecimientos como los debates Webster-Hayne y el veto de la carretera de Maysville, así como por figuras públicas controvertidas como Frances Wright.
Durante un tiempo en Filadelfia, Angelina vivió con su hermana viuda, Anna Grimké Frost. A la joven le llamó la atención la falta de opciones para las mujeres viudas, que durante esta época se limitaban en su mayoría a volver a casarse. Por lo general, las mujeres de la clase alta no trabajaban fuera del hogar. Al darse cuenta de la importancia de la educación, Angelina decidió convertirse en maestra. Consideró brevemente la posibilidad de asistir al Seminario Femenino de Hartford, una institución fundada y dirigida por su futura adversaria Catharine Beecher, pero por el momento permaneció en Filadelfia.
Con el tiempo, se sintió frustrada por la falta de participación de la comunidad cuáquera en el debate contemporáneo sobre la esclavitud. En las dos primeras décadas después de la Revolución, sus predicadores habían viajado por el Sur para predicar la manumisión de los esclavos, pero el aumento de la demanda en el mercado interno con el desarrollo del algodón en el Sur profundo acabó con esa ventana de libertad. Empezó a leer más literatura abolicionista, incluyendo las publicaciones periódicas The Emancipator y The Liberator de William Lloyd Garrison (en la que se publicaría más tarde). Sarah y los cuáqueros tradicionales desaprobaban el interés de Angelina por el abolicionismo radical, pero ella se involucró cada vez más en el movimiento. Comenzó a asistir a reuniones y conferencias antiesclavistas y se unió a la recién organizada Sociedad Antiesclavista Femenina de Filadelfia en 1835.
En el otoño de 1835, estalló la violencia cuando el controvertido abolicionista George Thompson habló en público. William Lloyd Garrison escribió un artículo en The Liberator con la esperanza de calmar a las masas amotinadas. Angelina había sido influenciada constantemente por el trabajo de Garrison, y este artículo la inspiró a escribirle una carta personal sobre el tema. La carta exponía sus preocupaciones y opiniones sobre los temas del abolicionismo y la violencia de las masas, así como su admiración personal por Garrison y sus valores. Garrison quedó tan impresionado con la carta de Grimké que la publicó en el siguiente número de The Liberator, elogiándola por su pasión, su expresivo estilo de escritura y sus nobles ideas. La carta dio a Angelina un gran prestigio entre muchos abolicionistas, pero su publicación ofendió y suscitó controversia dentro de la reunión de cuáqueros ortodoxos, que condenaban abiertamente un activismo tan radical, especialmente por parte de una mujer. Sarah Grimké pidió a su hermana que retirara la carta, preocupada por la posibilidad de que esa publicidad la alejara de la comunidad cuáquera. Aunque inicialmente se sintió avergonzada por la publicación de la carta, Angelina se negó. La carta se reimprimió posteriormente en el New York Evangelist y en otros periódicos abolicionistas; también se incluyó en un panfleto con el Llamamiento de Garrison a los ciudadanos de Boston. En 1836, Grimké escribió «An Appeal to the Christian Women of the South» (Un llamamiento a las mujeres cristianas del sur), en el que instaba a las mujeres del sur a solicitar a las legislaturas de sus estados y a los funcionarios de la iglesia que pusieran fin a la esclavitud. Fue publicado por la American Anti-Slavery Society. Los estudiosos lo consideran un punto culminante de la agenda sociopolítica de Grimké.
En el otoño de 1836, las hermanas Grimké fueron invitadas a la ciudad de Nueva York para asistir a la conferencia de formación de dos semanas de la Sociedad Americana Antiesclavista para agentes antiesclavistas; eran las únicas mujeres del grupo. Allí conocieron a Theodore Dwight Weld, instructor y uno de los principales agentes de la Sociedad; Angelina y Theodore se casaron más tarde. Durante el invierno siguiente, las hermanas recibieron el encargo de hablar en reuniones de mujeres y de organizar sociedades femeninas antiesclavistas en la región de Nueva York y en la cercana Nueva Jersey. En mayo de 1837, se unieron a las principales abolicionistas de Boston, Nueva York y Filadelfia en la celebración de la primera Convención Antiesclavista de Mujeres Estadounidenses, celebrada para ampliar las acciones antiesclavistas de las mujeres a otros estados.
Inmediatamente después de esta convención, las hermanas fueron por invitación de la Sociedad Antiesclavista Femenina de Boston a Massachusetts. Los abolicionistas de Nueva Inglaterra fueron acusados de distorsionar y exagerar las realidades de la esclavitud, y se pidió a las hermanas que hablaran por toda Nueva Inglaterra sobre su conocimiento de primera mano. Casi desde el principio, sus reuniones estaban abiertas a los hombres. Aunque los defensores afirmaron más tarde que las hermanas se dirigían a audiencias mixtas sólo porque los hombres insistían en acudir, las pruebas primarias indican que sus reuniones estaban abiertas a los hombres por designio deliberado, no sólo para llevar su mensaje tanto a los oyentes masculinos como a los femeninos, sino como medio para romper los grilletes de las mujeres y establecer «un nuevo orden de cosas». Así, además de hacer peticiones, las mujeres transgredían las costumbres sociales al hablar en público. En respuesta, una convención estatal de ministros congregacionales de Massachusetts, reunida a finales de junio, emitió una carta pastoral en la que condenaba el trabajo público de las mujeres e instaba a las iglesias locales a cerrar sus puertas a las presentaciones de las Grimkés.
Mientras las hermanas hablaban por todo Massachusetts durante el verano de 1837, la controversia sobre el trabajo público y político de las abolicionistas alimentó una creciente polémica sobre los derechos y deberes de las mujeres, tanto dentro como fuera del movimiento antiesclavista. Angelina respondió a la carta de Catharine Beecher con sus propias cartas abiertas, «Cartas a Catharine Beecher», publicadas primero en The New England Spectator y The Liberator, y luego en forma de libro en 1838. Sarah Grimké escribió Cartas sobre la provincia de la mujer, dirigidas a Mary S. Parker, que aparecieron primero en el Liberator antes de ser publicadas en forma de libro. Dirigidas a la presidenta de la Sociedad Antiesclavista Femenina de Boston, que a raíz de la carta pastoral quería que las mujeres abolicionistas se retiraran del trabajo público, las cartas de Sarah eran una firme defensa del derecho y el deber de las mujeres de participar en igualdad de condiciones con los hombres en todo ese trabajo.
En febrero de 1838, Angelina se dirigió a un comité de la Legislatura del Estado de Massachusetts, convirtiéndose en la primera mujer de los Estados Unidos en dirigirse a un órgano legislativo. No sólo habló contra la esclavitud, sino que defendió el derecho de petición de las mujeres, tanto como un deber moral-religioso como un derecho político. El abolicionista Robert F. Wallcut afirmó que «la elocuencia serena y dominante de Angelina Grimké cautivó la atención, desarmó los prejuicios y arrastró a sus oyentes con ella»
El 17 de mayo de 1838, dos días después de su matrimonio, Angelina habló en una reunión abolicionista racialmente integrada en el nuevo Pennsylvania Hall de Filadelfia. Mientras hablaba, una turba revoltosa en el exterior de la sala se volvía cada vez más agresiva, gritando amenazas a Angelina y a los demás asistentes. En lugar de detener su discurso, Angelina incorporó las interrupciones en su discurso:
Hombres, hermanos y padres — madres, hijas y hermanas, ¿qué habéis venido a ver? ¿Una caña agitada por el viento? ¿Es la mera curiosidad, o una profunda simpatía por el esclavo que perece, lo que ha reunido a este numeroso público? Esas voces de afuera deberían despertar y llamar nuestra más cálida simpatía. ¡Seres ilusos! «No saben lo que hacen». No saben que están socavando sus propios derechos y su propia felicidad, temporal y eterna. Preguntan, «¿qué tiene que ver el Norte con la esclavitud?» Escúchenlo… escúchenlo. Esas voces de fuera nos dicen que el espíritu de la esclavitud está aquí, y que ha sido despertado a la ira por nuestros discursos y convenciones de abolición: porque seguramente la libertad no espumaría y se desgarraría de rabia, porque sus amigos se multiplican diariamente, y se celebran reuniones en rápida sucesión para exponer sus virtudes y extender su pacífico reino. Esta oposición demuestra que la esclavitud ha hecho su trabajo más mortífero en los corazones de nuestros ciudadanos.
Los alborotadores que se encontraban fuera del edificio comenzaron a lanzar ladrillos y piedras, rompiendo las ventanas de la sala. Angelina continuó el discurso y, tras su conclusión, el grupo de mujeres abolicionistas, de diversas razas, abandonó el edificio cogidas del brazo. Al día siguiente, el Pennsylvania Hall fue destruido por un incendio provocado. Angelina fue la última oradora en el Hall.
Las conferencias de Angelina fueron críticas no sólo con los esclavistas del Sur, sino también con los norteños que cumplían tácitamente con el statu quo, comprando productos fabricados con esclavos y explotando a los esclavos a través de los intercambios comerciales y económicos que hacían con los propietarios de esclavos en el Sur. Se encontraron con una considerable oposición, tanto por el hecho de que Angelina era una mujer como por ser abolicionista.