Félix Gallardo, ex policía federal, empezó a trabajar para los narcotraficantes intermediando en la corrupción de funcionarios estatales y sus socios en el cártel, Rafael Caro Quintero y Ernesto Fonseca Carrillo, que anteriormente trabajaban en la organización criminal de Avilés, tomaron el control de las rutas de tráfico después de que Avilés muriera en un tiroteo con policías del MFJP. Se cree que Avilés fue creado por Fonseca, el tesorero de la banda. Tras la puesta en marcha de la «Operación Cóndor», un programa antidroga mexicano llevado a cabo en la década de 1970 para detener el flujo de drogas de México a Estados Unidos, muchos narcotraficantes del estado de Sinaloa se reagruparon en Guadalajara, Jalisco, para continuar sus operaciones. La reagrupación dio lugar a la formación del cártel de Guadalajara, lo que situaría a grandes rasgos los orígenes del grupo entre 1978 y 1980. El cártel llegó a controlar casi todas las operaciones de narcotráfico en México a lo largo de los años 70 y 80.
Las grandes plantaciones de marihuana comenzaron a surgir a principios de los años 80. Las primeras plantaciones solían estar situadas en zonas montañosas remotas donde era difícil detectarlas y el riego no requería la perforación de pozos. Los rendimientos eran relativamente bajos, la calidad variaba y el transporte era caro. Estas nuevas plantaciones, sin embargo, se sembraron con una variedad mejorada de marihuana, desarrollada originalmente por cultivadores de cannabis estadounidenses de California y Oregón, esta nueva variedad llegó a ser denominada por los cultivadores mexicanos como «sinsemilla» (que significa sin semillas) marcando la primera vez que el cultivo de marihuana sin semillas se llevaba a gran escala. Esta variedad, más potente y de mayor calidad, trajo consigo precios mucho más altos en los mercados norteamericanos. Se sabe que la marihuana sin semillas procede de plantas de cannabis hembra que no han sido polinizadas por plantas macho, por lo que la planta debería, en teoría, dedicar más energía a fomentar cannabinoides psicoactivos como el THC en lugar de dedicar su energía a la producción de semillas.
Estas nuevas plantaciones estaban situadas en zonas desérticas remotas, donde el transporte era mucho menos costoso pero, además, se enfrentaban a varios problemas nuevos. La producción en el desierto requería la perforación de pozos para el riego, y México tenía leyes estrictas que regulaban la excavación de pozos, un problema que finalmente se resolvió mediante el soborno masivo. También era más fácil detectar las plantaciones en los áridos desiertos; cuanto más grande era la granja, más fácil de detectar. Sin embargo, con el fin de los sobrevuelos en solitario de Estados Unidos como parte del programa de erradicación, el dinero y la intimidación permitieron que las granjas crecieran de forma espectacular sin llegar a ser detectadas por las autoridades.
Durante la mayor parte de la década de los 70 y principios de los 80, la mayor parte de la cocaína que se introducía en Estados Unidos era traficada por los cárteles de la droga colombianos a través de Florida y el Mar Caribe. Sin embargo, con el aumento de las medidas policiales en estas zonas a mediados de los 80, los capos colombianos de la droga trasladaron sus operaciones a México. Juan Matta-Ballesteros era la principal conexión del cártel de Guadalajara con los cárteles de la cocaína colombianos. Matta había presentado al predecesor de Félix Gallardo, Alberto Sicilia-Falcón, a Santiago Ocampo, del Cártel de Cali, uno de los mayores cárteles de la droga colombianos. El Cártel de Guadalajara se las arreglaba para traficar con cocaína a Estados Unidos en envíos de varias toneladas cada mes. En lugar de recibir pagos en efectivo por sus servicios, los contrabandistas del Cártel de Guadalajara se llevaban una parte del 50% de la cocaína que transportaban desde Colombia. Esto les resultaba extremadamente rentable, y algunos estiman que la red de tráfico, operada entonces por Félix Gallardo, Ernesto Fonseca Carrillo y Rafael Quintero, obtenía 5.000 millones de dólares anuales. Según algunos autores, como Peter Dale Scott, la organización prosperó en gran medida porque gozaba de la protección de la agencia de inteligencia mexicana DFS, bajo su jefe Miguel Nazar Haro. Varios de los miembros de la agencia se involucraron directamente en el crimen organizado al participar activamente en asesinatos y tráfico de drogas en nombre del cártel.
El Cártel de Guadalajara, sin embargo, sufrió un duro golpe en 1985 cuando el cofundador del grupo, Rafael Caro Quintero, fue capturado, y posteriormente condenado, por la tortura y el asesinato del agente estadounidense de la DEA Enrique Camarena. Camarena era un agente de campo encubierto del que el cártel sospechaba que había dado información a la DEA que condujo a la destrucción del cultivo de marihuana de 2.500 acres de la organización, conocido como Rancho Búfalo, en el estado de Chihuahua, durante noviembre de 1984. Según se informa, las autoridades quemaron más de 10.000 toneladas de marihuana, lo que supuso una pérdida de unos 160 millones de dólares. Esto supuestamente provocó que Caro Quintero y otros miembros de alto rango del Cártel de Guadalajara buscaran venganza contra la DEA y Camarena. En venganza, Camarena y su piloto Alfredo Zavala Avelar fueron secuestrados en Guadalajara el 7 de febrero de 1985 a plena luz del día por varios agentes de la DFS, llevados a una residencia propiedad de Quintero situada en el 881 de Lope de Vega en la colonia Jardines del Bosque, en el sector oeste de la ciudad, brutalmente torturados y asesinados.
Camarena fue interrogado y torturado para obtener información sobre su conocimiento de las operaciones de las fuerzas del orden dirigidas contra el cártel; así como cualquier información que la DEA pudiera tener sobre políticos mexicanos involucrados en el tráfico de drogas. En el transcurso de las más de 30 horas que duró la sesión de tortura, a Camarena le rompieron el cráneo, la mandíbula, la nariz, los pómulos, la tráquea y las costillas; los secuestradores trajeron a un médico para que le administrara drogas al agente para mantenerlo consciente durante toda la sesión. Los secuestradores grabaron en audio algunas partes del interrogatorio de Camarena. Al parecer, el golpe final se produjo cuando los torturadores le aplastaron el cráneo con un trozo de barra de refuerzo u otra pieza metálica similar. Alrededor de un mes después, los cadáveres de Camarena y Zavala fueron llevados al vecino estado de Michoacán y arrojados en una zanja junto a la carretera para ser descubiertos el 5 de marzo de 1985. Caro Quintero salió entonces de México el 9 de marzo de 1985 con sus socios y su novia Sara Cristina Cosío Gaona. El ex jefe de la Policía Judicial mexicana, Armando Pavón Reyes, tras recibir un soborno de 300.000 dólares, habría permitido a Caro Quintero huir del aeropuerto de Guadalajara, en un jet privado, para refugiarse en Costa Rica. El jefe de policía fue despedido poco después, y fue acusado de soborno y complicidad en el asesinato de Camarena.
También se alegó que Caro Quintero, en tan sólo ocho días antes del secuestro de Camarena había ordenado el secuestro, tortura y asesinato del escritor John Clay Walker y del estudiante de odontología Albert Radelat el 30 de enero de 1985. Según las acusaciones, los dos estadounidenses estaban cenando en un restaurante de Guadalajara cuando se encontraron con Caro Quintero y sus hombres al entrar accidentalmente en una de las fiestas privadas de Quintero. Se dice que Caro Quintero ordenó entonces a sus hombres que apresaran a los estadounidenses y los llevaran a un almacén, donde los torturaron con picos de hielo y los interrogaron. John Walker murió en el lugar de los hechos por un traumatismo craneoencefálico. Albert Radelat seguía vivo cuando lo envolvieron en manteles, lo llevaron a un parque cercano a la ciudad y lo enterraron. Los cuerpos de los hombres fueron encontrados seis meses después enterrados en el parque de San Isidro Mazatepec, en Zapopan. Las autoridades creen que Caro Quintero había confundido a Walker y Radelat con agentes encubiertos estadounidenses.
El asesinato del agente Camarena indignó al gobierno de Estados Unidos y presionó a México para que detuviera a todos los principales implicados en el incidente, lo que dio lugar a una persecución de las fuerzas de seguridad que duró cuatro años y que hizo caer a varios líderes del Cártel de Guadalajara. Tras la detención de Rafael Caro Quintero y Ernesto Fonseca Carrillo («Don Neto») en abril de 1985 por el asesinato de Camarena, Félix Gallardo mantuvo un perfil bajo y en 1987 se trasladó con su familia a la ciudad de Guadalajara. Félix «El Padrino» Gallardo decidió entonces repartirse el negocio que controlaba, ya que sería más eficiente y menos probable que cayera en un solo golpe policial. En cierto modo, estaba privatizando el negocio de la droga en México al tiempo que lo devolvía a la clandestinidad, para que lo dirigieran jefes menos conocidos o aún no conocidos por la DEA. Félix Gallardo convocó a los principales narcos del país en una casa de la ciudad turística de Acapulco, donde designó las plazas o territorios. A los distintos capos de la droga se les asignó una región determinada en la que podían traficar con drogas hacia EE.UU. y cobrar impuestos a los contrabandistas que quisieran mover la mercancía en su territorio. La ruta de Tijuana sería para sus sobrinos, los hermanos Arellano Félix. La ruta de Ciudad Juárez sería para la familia Carrillo Fuentes, encabezada por el sobrino de Fonseca Carrillo, Amado Carrillo. Miguel Caro Quintero manejaría el corredor de Sonora. El control del corredor de Matamoros, Tamaulipas -entonces convertido en el Cártel del Golfo- quedaría en manos de Juan García Ábrego. Mientras tanto, Joaquín «El Chapo» Guzmán Loera e Ismael Zambada García se harían cargo de las operaciones en la costa del Pacífico, convirtiéndose en el Cártel de Sinaloa. Guzmán y Zambada volvieron a incorporar al veterano Héctor Luis Palma Salazar. Félix Gallardo seguía planeando supervisar las operaciones nacionales, tenía los contactos por lo que seguía siendo el máximo responsable, pero ya no controlaría todos los detalles del negocio; fue detenido el 8 de abril de 1989.
También se cree que Amado Carrillo Fuentes formó parte del Cártel de Guadalajara, pero fue enviado a Ojinaga, Chihuahua, para supervisar los envíos de cocaína de su tío, Ernesto Fonseca Carrillo, y para aprender sobre las operaciones fronterizas de Pablo Acosta Villarreal, «El Zorro de Ojinaga». Una vez que Acosta y su sucesor, Rafael Aguilar Guajardo, fueron asesinados, Carrillo se hizo con el control del Cártel de Juárez.
En la actualidad, estas facciones, o los restos de ellas, luchan entre sí por el control de las rutas de tráfico, la influencia sobre el gobierno mexicano y en represalia por las ofensas y traiciones del pasado. Este conflicto se conoce como la Guerra del Narcotráfico en México.