Resumen
El cordoma es un tumor maligno poco frecuente y de crecimiento lento que surge de restos notocordales. Se llevó a cabo una revisión retrospectiva de los registros de pacientes en dos centros de referencia importantes para evaluar la incidencia, la localización y los factores pronósticos de la enfermedad metastásica del cordoma. Se identificaron 219 pacientes con cordoma (1962-2009). 39 pacientes (17,8%) desarrollaron enfermedad metastásica, con mayor frecuencia al pulmón (>50%). La mediana de supervivencia desde el momento del diagnóstico inicial fue de 130,4 meses para los pacientes que desarrollaron enfermedad metastásica y de 159,3 meses para los que no lo hicieron (). La enfermedad metastásica fue más común en los pacientes más jóvenes (), y fue 2,5 veces más frecuente entre los pacientes con recidiva local (26,3%) que en los que no la tenían (10,8%) (). La supervivencia de los pacientes con enfermedad metastásica era muy variable, y dependía tanto de la localización del tumor primario como del lugar de la metástasis. La metástasis en el hueso distal fue la que se desarrolló más rápidamente y tuvo el peor pronóstico.
1. Introducción
El cordoma es un tumor maligno poco frecuente, de crecimiento lento, que surge de restos notocordales. El cordoma representa el 1-4% de los tumores óseos primarios y tiene una incidencia estimada de 8/10.000.000/año . El cordoma aparece principalmente en la quinta y sexta décadas de la vida y afecta con mayor frecuencia a los hombres (2:1), aunque la demografía puede variar en función del lugar de presentación. Debido a su lenta tasa de crecimiento y a su presentación inespecífica, el diagnóstico se retrasa una media de 1,5 años, lo que hace que la enfermedad esté más avanzada cuando se inicia el tratamiento. A pesar de su lenta progresión, los pacientes con cordoma tienen un mal pronóstico, probablemente debido a la localización del tumor y a su propensión a la recidiva local (68%), lo que resulta en una menor supervivencia a los 5 años (67%) y a los 10 años (40%).
Desde su descripción hace 150 años ha habido relativamente pocos datos clínicos recogidos sobre el cordoma. Los pocos estudios que describen la enfermedad metastásica en el cordoma informan de una frecuencia estimada de metástasis que oscila entre el 3 y el 48% y sugieren que la presencia de metástasis aumenta el riesgo de muerte relacionada con el tumor . La metástasis es relativamente infrecuente, siendo el pulmón el lugar más común. También se han descrito metástasis en hígado, hueso, ganglios linfáticos, piel, tejido subcutáneo, músculo, peritoneo, corazón, pleura, bazo, riñón, vejiga, páncreas y cerebro. Los factores que pueden predecir la metástasis son la recidiva local, el gran tamaño del tumor, los márgenes quirúrgicos inadecuados, la necrosis, la larga duración clínica y la exposición a altas dosis de radiación. Sin embargo, un estudio reciente no informó de ninguna diferencia significativa en la probabilidad de metástasis en función de la edad, el sexo, la localización del tumor o la radioterapia . Estudios anteriores sugieren una relación entre la localización del tumor primario y el riesgo de enfermedad metastásica, aunque la fuerza de esta correlación es incierta ya que estos informes contienen datos contradictorios y relativamente pocos pacientes. Para comprender mejor los patrones de la enfermedad metastásica del cordoma, realizamos una revisión retrospectiva de 219 pacientes con cordoma primario, 39 de los cuales desarrollaron enfermedad metastásica.
2. Métodos
2.1. Recogida de datos de los pacientes
Se llevó a cabo una revisión retrospectiva de todos los casos de cordoma diagnosticados desde noviembre de 1962 hasta octubre de 2009 en dos importantes centros de referencia de EE.UU., el Mass General Hospital, Boston, MA, y la Universidad de Miami, Miami, FL. Se registraron las características de los pacientes y se revisaron las historias clínicas, las radiografías y los cortes histológicos en busca de lesiones primarias y metastásicas. También se revisaron las gammagrafías óseas, las resonancias magnéticas, las radiografías de tórax y/o las tomografías computarizadas. Se obtuvieron o definieron los siguientes datos: edad del paciente, sexo, lugar del tumor primario, recidiva local, metástasis, lugar de la metástasis primaria, presencia de metástasis múltiples, lugar de la metástasis secundaria y supervivencia. Debido a la rara incidencia del cordoma y a la falta de estudios retrospectivos a gran escala publicados, nos centramos sólo en los factores pronósticos de la enfermedad y no incluimos los efectos del tratamiento o la causa de la muerte de los pacientes.
Se obtuvieron frecuencias y estadísticas descriptivas para el análisis; las variables categóricas se examinaron mediante las pruebas de chi-cuadrado y exacta de Fisher, en su caso. Se realizaron curvas de supervivencia de Kaplan-Meier con análisis de rango logarítmico para la supervivencia, el tiempo desde el inicio hasta la metástasis y el tiempo desde la metástasis hasta la muerte. La supervivencia se definió como el tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta la fecha de la muerte. Los pacientes que sobrevivieron más allá de la fecha de corte del estudio fueron censurados. Hubo datos suficientes para analizar a 219 pacientes, pero sólo se pudieron utilizar 177 casos de cordoma primario para el análisis de supervivencia (véase la Figura 1 y la Tabla 2(a)). Se excluyeron del análisis los individuos que se sabía que habían fallecido, pero para los que no se pudo definir la fecha de la muerte, y los perdidos para el seguimiento cuyo estado (vivo o fallecido) era desconocido. Se excluyeron de los análisis relativos a la localización del tumor primario los individuos con localizaciones desconocidas, múltiples o atípicas de presentación (véase la figura 2 y la tabla 5(a)). Las observaciones y los puntos de datos censurados se presentan como marcas verticales en las curvas de supervivencia. Este estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucional de las respectivas instituciones: UM/JMH IRB 20100483 y MGH IRB 2003-P-000987/5.
3. Resultados
3.1. Población de pacientes y presentación de la enfermedad
219 pacientes con cordoma se presentaron en los Servicios de Ortopedia de dos grandes centros de referencia en un periodo de 46 años (Tabla 1). Había 137 (63%) hombres y 81 (37%) mujeres. La edad en el momento del diagnóstico se dividió en cuartiles, con la mayoría de los individuos en el tercer cuartil (mediana de edad en el momento del diagnóstico 57, rango: 3-88 años). El lugar de presentación más frecuente fue el sacro (60,7%). Se documentaron unos pocos tumores primarios en el clivus/base del cráneo (1,8%), y los restantes se observaron en la columna móvil (34,7%), que se subdivide a su vez en lumbar (17,4%), cervical (10,0%) y torácica (7,3%).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| (a) Resumen del procesamiento de casos de los pacientes incluidos en el análisis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| (b) Comparación estadística global y prueba de igualdad de las distribuciones de supervivencia | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| (c) Medias y medianas para el tiempo de supervivencia. La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se censura | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
La localización del cordoma en la presentación inicial tendía a depender de la edad del paciente (). Los pacientes más jóvenes (Q1: 3-24 años) tendían a tener localizaciones atípicas del tumor primario, con cordoma que aparecía en la columna cervical (50%, ) con más frecuencia que en el sacro (37,5%, ) y el clivus (12,5%, ). Los cuartiles de edad restantes (Q2-Q4: >25 años) tenían más probabilidad de tener afectación en la región sacrococcígea típica/clásica (62,5-64,4%) que en la lumbar (12,5-21,4%), cervical (6,7-14,6%), columna torácica (7,1-8,9%) y clivus (0,9-2,2%). Los pacientes con la edad de presentación más joven (Q1) tenían más probabilidades de ser mujeres (56% F : 44% M) en comparación con los cuartiles más antiguos Q2-Q4 en los que predominaban los hombres (Q2-Q4 = 27-38% F : 60-73% M). Además, los pacientes con tumores primarios de la columna vertebral cervical también tenían más probabilidades de ser mujeres (54,4% F : 45,5% M). Se encontró que los cordomas clivales ocurren por igual entre los géneros, siendo más frecuentes los cordomas sacros, torácicos y lumbares en los hombres (64,4-68,8% M : 31,3-35,6% F).
3.2. Supervivencia global
La mediana de la supervivencia global fue de 140,5 meses (IC 95%: 115,7-165,3) (Tabla 2(c)). La duración de la supervivencia difería en función del lugar de presentación; los individuos con tumores primarios de la columna cervical y torácica tenían la mediana de supervivencia más corta, con 74,7 y 76,8 meses, respectivamente. Aquellos con tumores primarios de la columna lumbar tuvieron una mediana de supervivencia de 126,7 meses, mientras que aquellos con tumores primarios del sacro tuvieron la mayor mediana de supervivencia con 159,3 meses.
Aunque la mediana de supervivencia no difirió en función de la presencia de recurrencia de la enfermedad local únicamente, la mediana de supervivencia entre los pacientes con enfermedad metastásica (Tabla 2(a)) fue significativamente () (Tabla 2(b)) menor (130,4 meses ) que los pacientes sin enfermedad metastásica (159,3 meses ) (Figura 1, Tabla 2(c)).
3.3. Metástasis
De los 39 (17,8%) pacientes que desarrollaron enfermedad metastásica, el pulmón fue el más frecuentemente implicado (53,8%). Otros sitios de metástasis primaria incluyen hueso distal (20,5%), tejidos blandos (15,4%) e hígado (7,7%) (Tabla 3). La enfermedad metastásica fue más frecuente entre los pacientes más jóvenes (Q1 44%, Q2 16%, Q3 20% y Q4 9%) () y 2,5 veces más frecuente entre los pacientes con recidiva local (26,3%) que sin ella (10,8%) (). Los tumores que se presentaban en la columna cervical rara vez se convertían en metastásicos (1 de 22), mientras que los tumores del resto de la columna móvil presentaban tasas metastásicas que oscilaban entre el 17 y el 32% (Tabla 4). A lo largo del curso de su enfermedad, 99 pacientes (45,2%) desarrollaron enfermedad localmente recurrente (Tabla 1), siendo el cordoma lumbar el más propenso a recurrir. Si la enfermedad fue primero localmente recurrente, estas lesiones tardaron más en metastatizar (67,2 meses frente a 20,5 meses) () y progresaron más lentamente desde el diagnóstico de metástasis hasta la muerte (22,1 meses) que la enfermedad directamente metastásica (4,5 meses).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| (a) Resumen del procesamiento de casos de los pacientes incluidos en el análisis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| (b) Comparación estadística global y prueba de igualdad de las distribuciones de supervivencia | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| (c) Medias y medianas para el tiempo de supervivencia. La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se censura | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Se encontró que el tiempo desde el inicio hasta la metástasis difiere significativamente, dependiendo del sitio de presentación (). La menor duración desde el inicio hasta la metástasis se encontró entre los pacientes con tumores primarios localizados en la columna cervical (16,0 meses). El tiempo hasta la metástasis de los tumores primarios localizados en la columna torácica, la columna lumbar y el sacro fue de 22,0 meses, 49,2 meses y 58,3 meses, respectivamente. El tiempo más largo hasta la metástasis fue de 120,1 meses, que se observó en un paciente con un cordoma primario clival.
3.4. Supervivencia entre los pacientes con enfermedad metastásica
Entre los pacientes con metástasis (Tabla 5(a)), la supervivencia difería en función de la localización del tumor primario () (Tabla 5(b)). Los pacientes con tumores metastásicos originados en la columna cervical tuvieron la mediana de supervivencia más corta (20,4 meses, ), seguidos por los tumores de la columna torácica (70,1 meses, ), la columna lumbar (104,9 meses, ) y el sacro (130,4 meses, ) (Figura 2, Tabla 5(c)).
La supervivencia difirió significativamente en función del lugar de la metástasis () (Tablas 6(a) y 6(b)). Los tumores que primero hicieron metástasis en el hueso tuvieron la mediana de supervivencia más corta, con 46 meses, seguidos por el hígado, con 72 meses (Tabla 6(c)). Los lugares de metástasis primaria con la mediana de supervivencia más larga fueron el pulmón y los tejidos blandos, con 130 meses y 132 meses, respectivamente (Figura 3, Tabla 6(c)).
| (a) Resumen del procesamiento de casos de los pacientes incluidos en el análisis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| (b) Comparación estadística global y prueba de igualdad de las distribuciones de supervivencia | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| (c) Medias y medianas para el tiempo de supervivencia. La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se censura | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Discusión
4.1. Presentación de la enfermedad
De acuerdo con estudios previos, los individuos que presentan el cordoma sacrococcígeo típico tienden a ser varones en la 6ª y 7ª décadas de la vida, con un pronóstico relativamente bueno. Nuestros datos demuestran, también de acuerdo con estudios anteriores, que los pacientes mayores de 25 años tenían más probabilidades de ser varones y de presentar un cordoma en la columna sacra, torácica o lumbar. La literatura también describe una población más joven y atípica de pacientes con cordoma con primarios craneales, pero nuestros datos sugieren que este grupo atípico, con predominio de mujeres jóvenes (menores de 25 años), tiene una predisposición hacia los cordomas agresivos de la columna cervical. Y aunque este grupo atípico de pacientes representa menos del 5% de la población de cordomas, la presentación del cordoma cervical tiene la supervivencia más baja de 74,7 meses. Así, en concordancia con estudios anteriores, nuestros datos reproducen dos grupos distintos: (1) un grupo atípico de pacientes femeninos jóvenes que presentan predominantemente una forma más agresiva de cordoma cervical, y (2) un grupo más común y típico compuesto predominantemente por pacientes masculinos de mayor edad con tumores sacros, torácicos y lumbares. No está claro a partir de nuestros datos si el pronóstico relativamente malo de los cordomas cervicales femeninos atípicos es secundario a las propiedades inherentes más agresivas del tumor o a las limitaciones anatómicas impuestas a la intervención quirúrgica en la columna cervical.
4.2. Predicción de la metástasis
En concordancia con la literatura anterior, casi la mitad de los individuos del presente estudio tuvieron recurrencia local durante el curso de su enfermedad. Al igual que en la literatura, encontramos una correlación significativa entre la presencia de recidiva local y el posterior desarrollo de metástasis . Curiosamente, en contraste con esta regla general, mientras que el cordoma lumbar fue a menudo recurrente, hubo una relativa falta de enfermedad metastásica originada en este sitio. La fuerte correlación entre la recidiva local y la posterior metástasis refuerza la importancia del control local del tumor, ya que nuestros datos sugieren que los cordomas pueden adquirir potencial metastásico con un crecimiento incontrolado en el sitio primario.
4.3. Patrones de enfermedad metastásica y pronóstico
Hay una escasez de datos en la literatura sobre cordomas que describan el tiempo esperado hasta la metástasis. Un estudio abordó esta cuestión, informando de tiempos hasta la metástasis que van de 0,2 a 13,3 años . En nuestra gran cohorte, encontramos que la mediana de tiempo desde el diagnóstico inicial hasta la metástasis fue de 4,8 años (58,3 meses), con la mayoría de los individuos desarrollando metástasis entre 2,9 y 6,7 años. Una vez diagnosticada la enfermedad metastásica, nuestros datos muestran que la supervivencia es muy variable, dependiendo tanto de la localización del tumor primario como del lugar de la metástasis, con una mediana de 1,7 años entre el diagnóstico de la enfermedad metastásica y la muerte del paciente, similar a un estudio de Bergh et. al. La metástasis a hueso distal fue la más rápida en desarrollarse y tuvo el peor pronóstico.
Aunque inicialmente se discutió, la literatura reciente identifica al pulmón como el sitio más común para la metástasis del cordoma . En nuestros datos, las metástasis pulmonares representan más del 50% de toda la enfermedad metastásica, lo que hace que las metástasis pulmonares sean aproximadamente tres veces más comunes que las óseas y las de partes blandas, que son el segundo y el tercer sitio más frecuente de la enfermedad metastásica. Y, curiosamente, la enfermedad metastásica en huesos y tejidos blandos casi siempre surge de un cordoma localmente recurrente. Por el contrario, la metástasis al pulmón se asoció con una recurrencia local previa en sólo la mitad de los casos.
5. Conclusión
Nuestro gran estudio retrospectivo reunió datos de dos grandes centros oncológicos para caracterizar la incidencia, la localización y los factores pronósticos de la enfermedad metastásica en pacientes con cordoma primario. El pulmón es el lugar preferido para la metástasis (>50%). La enfermedad metastásica se produjo con mayor frecuencia en los pacientes más jóvenes (<25 años) (), y fue 2,5 veces más frecuente entre los pacientes con recidiva local (26,3%) que en los que no la tenían (10,8%) (). La supervivencia de los pacientes con enfermedad metastásica era muy variable, y dependía tanto de la localización del cordoma primario del tumor como del lugar de la metástasis. Pero en general, la enfermedad metastásica es un factor de mal pronóstico. La mediana de supervivencia desde el momento del diagnóstico inicial es de 130,4 meses para los pacientes que desarrollaron enfermedad metastásica y de 159,3 meses para los que no lo hicieron (). La metástasis a hueso distal fue la que se desarrolló más rápidamente y tuvo el peor pronóstico.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses en relación con la publicación de este trabajo.
Contribución de los autores
Victoria A. Young y Kevin M. Curtis contribuyeron a partes iguales a este trabajo.
Agradecimientos
Los costes de publicación fueron proporcionados por un Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel (NIAMS) de los Institutos Nacionales de Salud-Beca Postdoctoral (F32); Premio nº 5F32AT062990-04 (Kevin M. Curtis).