Creencias religiosas. La religión aborigen era zoofílica y estaba guiada por una profunda fe en las fuerzas sobrenaturales que vinculaban a los seres humanos con todos los demás seres vivos. El mal se entendía como el resultado de una desarmonía con la naturaleza. A partir de principios del siglo XIX, los misioneros cristianos consiguieron llevar las creencias religiosas de los nativos a la clandestinidad, y en la actualidad la confesión baptista predomina entre los cherokees cristianos de Oklahoma y Carolina del Norte. La existencia de un ser supremo en la religión nativa no está clara; sin embargo, existían numerosos espíritus animales, elementales, personales e inanimados. Se creía que estos espíritus habían creado el mundo y que residían en siete niveles sucesivos del cielo, en la tierra y en el agua, donde permanecen hasta que se solicita adecuadamente el ejercicio de sus poderes.
Practicantes religiosos. En los tiempos aborígenes los sacerdotes no recibían ninguna consideración material especial, aunque ejercían una influencia considerable como resultado de sus funciones de adivinación y curación. En el siglo XIX los pastores cristianos cherokees fueron un factor importante en el proceso de conversión.
Ceremonias. El ciclo ceremonial nativo consistía en una serie de seis festivales, los tres últimos de los cuales se celebraban en rápida sucesión en otoño, simultáneamente con importantes reuniones de los consejos municipales. El Festival de Propiciación, celebrado diez días después de la primera luna nueva de otoño y de la Gran Fiesta de la Luna Nueva, era el más importante y se dedicaba a eliminar ritualmente la mala voluntad entre los aldeanos y a promover la unidad local. Los seis festivales se han fusionado en un único Festival del Maíz Verde.
Artes. El canto era una parte importante de la vida ceremonial aborigen y posterior al contacto. Para fines religiosos y de otra índole, los textos se cantan en cherokee, pero las melodías y la forma de armonizar se derivan de fuentes no nativas.
Medicina. En la cultura aborigen se entendía que la enfermedad era producto de la malevolencia espiritual provocada por la violación de tabúes. Las técnicas de curación consistían en hierbas medicinales, purificaciones rituales y el reclutamiento de espíritus ayudantes para expulsar a las fuerzas malévolas. En la actualidad, la medicina clínica occidental es el método de tratamiento, aunque todavía persisten los conjuradores nativos.
Muerte y vida después de la muerte. Las creencias nativas atribuían la muerte, al igual que la enfermedad, a los espíritus malignos y a las brujas. Se temía a la muerte y también a los espíritus malignos relacionados con ella. También existía la creencia en un mundo de ultratumba, o «mundo nocturno», al que deseaban ir los fantasmas o las almas de los difuntos. El éxito del viaje al mundo nocturno, sin embargo, dependía de las acciones de la persona en la tierra. Las ceremonias funerarias tenían un gran significado religioso, y entre los cherokees orientales el funeral es el ritual más importante del ciclo vital.