Cyndi Price había tenido algunos problemas para respirar y acudió a su médico de cabecera en High Point, Carolina del Norte. Pensando que podía tener una neumonía, el médico la mandó a hacer una radiografía de tórax. El informe era contradictorio: tenía líquido en los pulmones que, de hecho, estaba causado por una neumonía, pero también había una sombra sospechosa en la parte inferior del pulmón izquierdo.
«Me llamó, preparó un TAC para el martes y esa noche me llamó para decirme que definitivamente había algo allí que tenían que seguir», dice Price. «El miércoles me hicieron un escáner PET, el viernes había visto a un cirujano torácico y el martes siguiente me operaron, seguido de quimioterapia un mes después».
En el ámbito del cáncer, la de Price no es una historia inusual. El cáncer de pulmón es el segundo cáncer más común tanto en hombres como en mujeres y la principal causa de muerte relacionada con el cáncer. Alrededor del 14 por ciento de todos los nuevos cánceres se originan en los pulmones, y la Sociedad Americana del Cáncer estima que habrá unos 224.000 nuevos casos en 2016 y 158.000 muertes por esta enfermedad.
Como la mayoría de los que padecen esta enfermedad, Price tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), para el que se han aprobado varios tratamientos novedosos y hay más en el horizonte. Sólo el 15 por ciento de los casos se diagnostican como cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), que tiene características diferentes y menos opciones de tratamiento.
Lo inusual de la experiencia de Price es que su enfermedad se diagnosticó en una fase temprana, la 1b. Cuando esto ocurre, suele ser porque el cáncer se descubre por accidente al realizar una revisión del pecho por un motivo no relacionado. De hecho, la mayoría de los cánceres de pulmón no se diagnostican hasta que se han extendido, porque es entonces cuando tienden a ser sintomáticos -aunque existe la esperanza de que se detecten más cánceres de pulmón de forma precoz ahora que se recomienda el cribado rutinario mediante TAC a los fumadores actuales y a los exfumadores intensos.
El diagnóstico precoz representa una oportunidad, ya que los cánceres de pulmón son potencialmente curables en los estadios 1, 2 y a veces 3. Como resultado, es vital que estos pacientes sean tratados por especialistas en la enfermedad, posiblemente con el apoyo de equipos multidisciplinares que puedan considerar cuidadosamente qué combinaciones de cirugía, medicación y radioterapia tienen más probabilidades de funcionar.
CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS PEQUEÑAS
Algunos SCLC se describen como «estadio limitado», lo que significa que el cáncer se encuentra sólo en un lado del pecho y afecta a una única parte del pulmón y posiblemente a algunos ganglios linfáticos cercanos. Algunos de estos cánceres son curables. «Estadio extenso» es cuando el cáncer se ha extendido a ambos pulmones y/o ha hecho metástasis en otras partes del cuerpo.
«El tratamiento del SCLC suele ser limitado, ya que la mayoría de los pacientes no son diagnosticados hasta que se encuentran en los últimos estadios de la enfermedad», afirma Varun Puri, profesor asociado y director asociado del programa de residentes de cirugía cardiotorácica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, en San Luis. «En ese caso, la cirugía tiene una aplicación mínima o nula, y lo más habitual es emplear quimioterapia o radiación. Para los que se encuentran en una fase temprana, la cirugía tiene mucho más éxito y puede ir seguida de quimioterapia.»
CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS
Hay tres tipos principales de CPNM:
> El adenocarcinoma, que se inicia en las glándulas del cuerpo, es el tipo más prevalente tanto en hombres como en mujeres, y puede aparecer tanto en fumadores como en no fumadores.
> Los carcinomas de células escamosas comienzan en las células escamosas recién formadas, las células planas que se encuentran a lo largo de las vías respiratorias dentro de los pulmones, normalmente en los fumadores.
> Los carcinomas de células grandes suelen diagnosticarse excluyendo el adenocarcinoma, el cáncer de células escamosas y el de células pequeñas, y suelen extenderse rápidamente.
La estadificación del CPNM es mucho más complicada que en el CPCP.
> En el estadio 1, el cáncer se encuentra sólo en los pulmones y no se ha extendido a ninguno de los ganglios linfáticos.
> En el estadio 2, hay afectación de los ganglios linfáticos, pero sólo en los que están cerca del tumor.
> El estadio 3 se diagnostica cuando el cáncer se encuentra en los ganglios linfáticos hacia la mitad del pecho. Se tipifica más específicamente como estadio 3a cuando se encuentra en los ganglios linfáticos del lado del pecho donde comenzó el cáncer, o 3b cuando se ha extendido a los ganglios linfáticos del otro lado del pecho o por encima de la clavícula.
> El cáncer en estadio 4 se diagnostica cuando la enfermedad se ha extendido a ambos pulmones, al líquido que rodea a los pulmones o a otra parte del cuerpo.
EL ESTADIO AFECTA AL TRATAMIENTO
«El tratamiento para cada estadio es diferente», dice Chao H. Huang, director de oncología torácica del Centro Médico de la Universidad de Kansas. «Un diagnóstico en el estadio 1 suele tratarse con cirugía, a menos que el paciente esté demasiado enfermo o frágil para la anestesia o la cirugía. Los cánceres en estadio 1 con un nódulo mayor de 4 cm, o estadio 2, pueden recibir una combinación de radiación y/o quimioterapia, conocida como «terapia neoadyuvante», para reducir el tamaño del tumor antes de la cirugía. Por otra parte, los pacientes con tumores más grandes que se someten a la cirugía por adelantado también deben recibir quimioterapia después como ‘terapia adyuvante’ para ayudar a disminuir el riesgo de recurrencia».
Para aquellos con enfermedad en estadio 3, las decisiones de tratamiento son más complejas y dependen de factores como la ubicación del tumor, la salud general del paciente, la función pulmonar y si el paciente tiene una preferencia entre las posibles terapias. El tratamiento puede consistir en una combinación de quimioterapia y radioterapia administrada conjuntamente, a veces seguida de cirugía en los casos en que son candidatos a ella. Pero para la mayoría, la quimioterapia y la radioterapia sin cirugía son el tratamiento habitual.
Cuando se trata de quimioterapia, los cánceres de pulmón se han tratado principalmente con medicamentos a base de platino, incluyendo cisplatino y carboplatino. Después de la cirugía en los estadios más tempranos del cáncer de pulmón, uno de estos fármacos suele combinarse con un agente «asociado»: paclitaxel, docetaxel, gemcitabina o vinorelbina. En el caso concreto del adenocarcinoma, algunos médicos prefieren utilizar Alimta (pemetrexed) como fármaco asociado, que provoca menos efectos secundarios. Los efectos secundarios de estos regímenes de quimioterapia pueden incluir náuseas y vómitos, hinchazón de manos y pies, fatiga, disminución de los recuentos de glóbulos blancos y plaquetas, y diarrea.
Se están estudiando nuevas combinaciones de quimioterapias en ensayos clínicos. Además, los investigadores están considerando la posibilidad de realizar pruebas de laboratorio que busquen ciertos genes que podrían ayudar a determinar de antemano si alguien se beneficiaría de la quimioterapia en general, o incluso de un tipo específico de quimioterapia.
RADIACIÓN SEGUNDA PIEZA DEL TRÍO DE TRATAMIENTO
La segunda pata de la tríada del CPNM es la radioterapia. También esta estrategia ha sufrido cambios tanto en su aplicación como en sus resultados. Aunque la mayoría de los cánceres en fase inicial (estadio 1 y algunos en estadio 2) se tratan con cirugía, algunos pacientes están demasiado enfermos o son demasiado frágiles para tolerar la anestesia. Estos, y aquellos con cánceres más avanzados, son candidatos a la radioterapia focalizada.
«El paradigma emergente en estos pacientes es utilizar un tipo específico de radiación en lugar de la resección», dice Thomas J. Dilling, director de radioterapia torácica en Moffitt Cancer Center de Tampa. «Antes, los tratamientos eran a dosis bajas, cinco veces por semana durante muchas semanas. Esto no proporcionaba una dosis de radiación lo suficientemente alta como para eliminar realmente el cáncer, por lo que sólo veíamos un 50% de posibilidades de curación.» La dosis, denominada radiación estereotáctica, se ha modificado de modo que implica menos tratamientos con dosis más altas que la radiación convencional. Dilling lo compara con dar al tumor un gran golpe de gracia en lugar de muchas bofetadas. Esto puede dar lugar a tasas de curación de hasta el 90 por ciento en el caso de los cánceres que no se han extendido a los ganglios linfáticos.
Los efectos secundarios de la radiación en los pulmones y/o el tórax pueden incluir náuseas y vómitos, fatiga, cambios en la piel y pérdida de pelo en la zona tratada, tos, dificultad para respirar y dolor de garganta.
Los oncólogos radioterápicos también están integrando en sus consultas nuevas técnicas de imagen para el CPNM. La tomografía por emisión de positrones (PET) utiliza un trazador radiactivo como contraste. Cuanto más activa es una zona desde el punto de vista metabólico, mayor es la cantidad de marcador que absorbe.
«En el pasado, tratábamos de atacar todos los ganglios linfáticos del tórax, temiendo que si dejábamos uno sin tratar, el cáncer volviera a crecer», dice Dilling. «Usamos el escáner para encontrar los ganglios que tienen cáncer activo y nos dirigimos sólo a esas regiones, evitando otros ganglios linfáticos del pecho. Esto hace que sea significativamente menos tóxico sin reducir la tasa de curación».
La elaboración de perfiles genéticos podría tener pronto un uso en la radioterapia también.
«Los tumores son genéticamente distintos en cuanto a su sensibilidad a la radioterapia», dice Dilling. «En Moffitt se está desarrollando un ensayo que nos puede orientar sobre cómo reducir la dosis para algunos, al tiempo que identifica a aquellos otros que podrían estar mejor con dosis más altas».
Nuevas técnicas quirúrgicas
Las nuevas técnicas quirúrgicas para los cánceres de pulmón han ayudado a disminuir el trauma asociado a la extirpación de partes del pulmón que tienen tumores. Las cirugías mínimamente invasivas significan que se necesitan incisiones más pequeñas. Esto se utiliza con mayor frecuencia en los cánceres en estadio 1. «En los cánceres en estadio 1, el estándar de oro es la extirpación del lóbulo del pulmón que contiene el tumor, llamada lobectomía», dice Puri. «En aquellos con otros problemas médicos que hacen que la cirugía sea demasiado peligrosa, podemos extirpar una parte más pequeña del lóbulo en una segmentectomía».»
Para cualquiera de los dos pacientes, esto se suele hacer utilizando un enfoque mínimamente invasivo. En lugar de la incisión de 4 a 6 pulgadas que se utiliza en las cirugías abiertas, un enfoque mínimamente invasivo requiere de uno a tres pequeños pinchazos. Reduce en gran medida el tiempo de recuperación, hay menos riesgo de infección, no hay que separar las costillas para llegar al pulmón y hay menos pérdida de sangre. Una de las formas de realizarla es la cirugía torácica asistida por vídeo (VATS), durante la cual los médicos introducen un tubo largo y fino con una cámara de vídeo en el extremo. Otra incisión cercana permite introducir instrumentos en la cavidad torácica para cortar y extraer una parte del pulmón. La mayoría de los pacientes pueden volver a casa tras sólo dos o tres días de estancia en el hospital. Otra opción es el uso de un dispositivo de cirugía robótica. También en este caso se utilizan pequeñas incisiones y el cirujano puede controlar el robot desde una consola en el quirófano. Gracias a las pantallas de vídeo tridimensionales, el médico tiene una mejor visión de la zona y una mayor capacidad para encontrar y extraer los ganglios linfáticos durante la operación. «Entre el 50 y el 55 por ciento de las operaciones de cáncer de pulmón en fase inicial en EE.UU. son mínimamente invasivas», dice Puri. «En el caso de la enfermedad en estadio 2, solemos considerar la cirugía mínimamente invasiva. Sin embargo, si hay un ganglio linfático con cáncer que está cerca de un vaso sanguíneo u otra estructura importante, el cirujano suele optar por una cirugía abierta para garantizar una operación segura y completa del cáncer»
Si el diagnóstico es de estadio 3, puede utilizarse una terapia de inducción. En este caso, la quimioterapia o la radioterapia se utilizan para reducir el tamaño del tumor antes de su extirpación.
El perfil genético puede individualizar el tratamiento
En algunos casos, la capacidad de perfilar genéticamente las células cancerosas de un individuo está permitiendo a los médicos personalizar el tratamiento, utilizando medicamentos novedosos para dirigirse específicamente a una anomalía que está causando que la célula crezca de forma incontrolada, a la vez que se evitan algunos de los efectos secundarios que podrían venir con la quimioterapia o la radiación.
«No todos los tumores son iguales; a menudo hay diferencias genéticas que repercuten en el tratamiento», dice Huang. «Ahora somos capaces de observar el tumor de un paciente y, a menudo, ver qué mutaciones o anomalías se han producido que han desencadenado el cáncer. Entonces, los oncólogos pueden encontrar los fármacos específicos que mejor se adaptan al cáncer concreto de una persona».
Los fármacos dirigidos están aprobados principalmente para su uso en CPNM avanzados, o en estadio 4, aunque uno de ellos, Avastin (bevacizumab), que detiene el crecimiento de los vasos sanguíneos hacia los tumores, está aprobado para su uso en primera línea -en combinación con quimioterapia- en CPNM no resecables o localmente avanzados, así como para la enfermedad más avanzada.
Además, se están estudiando muchos fármacos dirigidos para su posible uso en fases más tempranas de la enfermedad.
Por ejemplo, un grupo de ensayos conocido como ALCHEMIST (Adjuvant Lung Cancer Enrichment Marker Identification and Sequencing Trials) se pregunta si los pacientes que se han sometido a un tratamiento para el cáncer de pulmón en fase inicial podrían beneficiarse de ese tratamiento con fármacos dirigidos para prevenir la recurrencia. Se inscriben pacientes que se sometieron a una cirugía para extirpar completamente sus tumores, y que luego completaron la quimioterapia o la radioterapia posteriores a la cirugía, según lo prescrito por sus médicos.
Uno de estos ensayos incluye a pacientes cuyos tumores están impulsados por un problema con el gen ALK (quinasa del linfoma anaplásico), que está reordenado, lo que desencadena el crecimiento de las células cancerosas. Este reordenamiento genético, que afecta a cerca del 5 por ciento de las personas con ciertos tipos de CPNM, provoca un crecimiento excesivo y la propagación de las células. En este ensayo, los participantes reciben placebo o Xalkori (crizotinib), un fármaco que bloquea la actividad promotora del cáncer de la anomalía ALK.
Otro componente del ensayo incluye a personas con CPNM que tienen una mutación en el gen que controla la actividad del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). El EGFR hace que una célula sana permanezca encendida y estimula constantemente las células para que crezcan y se dividan, pero puede ser desactivado por el mecanismo de control de la célula. Cuando una mutación hace que los receptores estén hiperactivos, la célula sigue creciendo y dividiéndose cuando normalmente se habría detenido.
«Hay un grupo de medicamentos conocidos como inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR que pueden apagar este interruptor que indica al cáncer que crezca», dice Huang. «Si la mutación está presente, tiende a ser la dominante, y los tumores responden de forma espectacular a estos medicamentos»
Los participantes en este ensayo ALCHEMIST reciben placebo o Tarceva (erlotinib), que bloquea la actividad del EGFR. Además, Tarceva y otros fármacos dirigidos al EGFR, como Gilotrif (afatinib) o Iressa (gefitinib), han sido, o están siendo, analizados en otros ensayos clínicos de pacientes con cáncer de pulmón en fase inicial. Estos ensayos consideran si el tratamiento con fármacos dirigidos al EGFR, ya sea antes o después de la cirugía, mejorará los resultados.
Los efectos secundarios de los fármacos dirigidos al EGFR o al ALK pueden incluir sarpullido, náuseas, diarrea, llagas en la boca, dificultad para respirar y fatiga.
También se están explorando fármacos dirigidos en la clínica para tratar el CPCP, entre ellos el inhibidor de la tirosina quinasa Iclusig (ponatinib), cuyo uso está aprobado para la leucemia, y fármacos similares a Avastin.
Al igual que muchos fumadores actuales o antiguos, se descubrió que Price no tenía ninguna mutación que pudiera ser dirigida por los fármacos existentes. «Me hice las pruebas genéticas dos veces: una cuando me operé y otra cuando empecé el tratamiento de nuevo», dice Price, que fumó un paquete de cigarrillos al día durante 41 años. «Si los pacientes no se sometieron a pruebas genéticas inicialmente y tienen una recidiva, las pruebas genéticas siguen estando disponibles. Mis pruebas genéticas revelaron que no tenía genes seleccionables, pero esto puede cambiar (a medida que surjan más objetivos y más fármacos).»
LA INMUNOTERAPIA REFUERZA LA RESPUESTA DEL SISTEMA INMUNITARIO
Los intentos de reforzar el sistema inmunitario, conocidos como inmunoterapia, para que el cuerpo pueda combatir el cáncer también han sido útiles para ampliar las opciones de tratamiento -pero, de nuevo, específicamente en los cánceres de pulmón avanzados.
Una forma de hacerlo es mediante el uso de inhibidores de puntos de control. Estos fármacos tienen actividad contra las moléculas de una célula inmunitaria que deben activarse o desactivarse para iniciar una respuesta inmunitaria. Las células cancerosas pueden utilizar estos puntos de control para evitar ser atacadas por el sistema inmunitario. Los nuevos tratamientos dirigidos a estos puntos de control dejan a las células cancerosas más expuestas a las defensas normales del organismo.
Opdivo (nivolumab) y Keytruda (pembrolizumab) bloquean una proteína (PD-1) que impide que las células inmunitarias conocidas como células T ataquen a otras células del organismo. Esto permite que esas células inmunitarias reconozcan y respondan a las células cancerosas, reduciendo los tumores y frenando su crecimiento. Este tipo de fármacos -que pueden provocar efectos secundarios como fatiga, sarpullido, tos, náuseas, diarrea, picor, dolor articular, infección de las vías respiratorias superiores e hinchazón de las extremidades- están aprobados para el tratamiento del CPNM en estadio 4, pero en los ensayos se investigará su uso en la enfermedad en estadios más tempranos. De hecho, ALCHEMIST se modificará en breve para ofrecer los fármacos de inmunoterapia a quienes no tuvieran una de las anomalías genéticas necesarias para recibir Xalkori o Tarceva en los ensayos. Los participantes en el estudio serán asignados aleatoriamente a recibir Opdivo frente a la observación.
Mientras tanto, el ensayo europeo STIMULI probará Opdivo y otra inmunoterapia, Yervoy (ipilimumab), en pacientes que padecen cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio limitado. El ensayo de fase 2 comparará la quimiorradiación estándar sola con la quimiorradiación seguida de las inmunoterapias.
Por supuesto, los tratamientos dirigidos o las inmunoterapias pueden ser los fármacos de referencia para algunos pacientes cuyo cáncer de pulmón se detecta en una fase temprana, pero que posteriormente progresa a una fase avanzada. Price resultó ser uno de ellos.
Después de su tratamiento inicial, el cáncer de pulmón de Price entró en remisión. Sin embargo, el cáncer regresó, junto con un pequeño tumor en su cerebro. Intentó un segundo curso de quimioterapia estándar para sus pulmones, pero los problemas con sus riñones lo interrumpieron. Se le recetó radiación para el tumor cerebral, y se sometió a 10 tratamientos.
Su médico sugirió entonces que Price siguiera ese tratamiento con Opdivo. Hasta ahora, no ha habido ningún crecimiento en sus tumores de pulmón o cerebro desde que comenzó esta ronda de tratamiento. Es una terapia que ella aprecia, dice, por su capacidad de estimular su sistema inmunitario sin causar los tipos de efectos secundarios importantes que puede traer la quimioterapia.
«Con este nuevo tratamiento, mi tumor no está creciendo», dice Price. «Le dije a mi oncólogo que tenía un plan de 10 años de cosas que quería hacer. Me dijo que debería empezar a pensar en lo que haré dentro de 20 años».