Pocas figuras se resistieron tanto a la categorización durante los años de la Reforma Protestante como Desiderio Erasmo. Fue un crítico acérrimo de los abusos de la Iglesia, un defensor del humanismo y un destacado exponente de la crítica bíblica citada por los protestantes y a la que se oponían los católicos, aunque él mismo siguió siendo católico y a lo largo de los años se distanció de la teología protestante. Su origen es un misterio. Nacido en 1466 o 1467 en Gouda o Rotterdman, era hijo ilegítimo de un sacerdote y de la hija de un médico. En 1485 era huérfano y sus tutores acabaron convenciéndole para que se uniera a los canónigos agustinos. Se ordenó en 1492. Más tarde criticó la presión para ingresar en el monasterio y argumentó que los futuros monjes deberían esperar hasta los treinta y seis años antes de ser aceptados. Erasmo había sido educado previamente en Deventer por los Hermanos de la Vida Común, populares por abrazar sus prácticas devocionales altamente personales, como las que se identifican con la Imitación de Cristo de Thomas à Kempis. También recibió formación en letras humanistas, lo que le llevó a ocupar un puesto de secretario de latín de Hendrik van Bergen, obispo de Cambrai.
No fue hasta su posterior formación en París y su contacto con los humanistas de Inglaterra cuando Erasmo emprendió su camino hacia la prominencia intelectual. Desde 1495 hasta 1499, estudió teología en la Universidad de París. Debido a sus escasos medios económicos, el incipiente estudiante se alojó en el Collège de Montaigu, un albergue para estudiantes pobres. La combinación de las condiciones de vida y su exposición a la teología escolástica le dejó una impresión negativa del centro de las universidades medievales y del estado de la teología tardomedieval. Durante su estancia en París, adoptará el nombre latino de Desiderius como expresión de su humanismo. Finalmente, abandonó París sin título y viajó a Inglaterra, donde se encontró con varios pensadores humanistas que ejercieron una destacada influencia sobre él. Entre ellos se encontraban el futuro mártir Tomás Moro, autor del tratado político Utopía, y el biblista Juan Colet, que le inculcó a Erasmo la necesidad de iniciarse en los estudios bíblicos. Fue en Inglaterra donde conoció las Annotationes de Lorenza Valla, un manuscrito de crítica textual que ayudaría a Erasmo a componer su posterior edición crítica del Nuevo Testamento de 1516. También redactó la primera expresión de su famosa noción de philosophia Christi («filosofía de Cristo») en el manual de vida espiritual de 1503, Enchiridion Militis Christiani («Manual del soldado cristiano»). Esta idea abordaba la espiritualidad cristiana como una imitación moral de su ejemplar, Cristo.
Tras dejar Inglaterra, pasó varios años en Italia. Se doctoró en teología en Turín en 1506, a pesar de no haber estudiado nunca allí. También realizó trabajos editoriales para una imprenta de Venecia que financió su propia beca. Después de que el precozmente erudito Enrique VIII ascendiera al trono de Inglaterra, Erasmo regresó allí con la esperanza de obtener un puesto en la corte. En cambio, aceptó una cátedra en Cambridge y, durante su estancia en la casa de Tomás Moro, redactó su influyente Moriae Encomium («Elogio de la locura»). Allí siguió desarrollando su noción de la philosophia Christi, sólo que ahora la utilizó específicamente para criticar los abusos percibidos en la Iglesia como impulso para la reforma. El tratado se completó en 1511 y se reeditó con importantes cambios en 1514. El tiempo que Erasmo pasó en Inglaterra no satisfizo sus expectativas de una mayor provisión en la iglesia o el estado, pero sobre todo le dejó sin fondos suficientes para permanecer.
En 1514, Erasmo recibió un beneficio para la canonjía de Cournai, en Borgoña, que ocasionó su regreso al continente y la continuación de sus estudios. El beneficio fue aprobado formalmente en 1517 mediante una dispensa del Papa León X que liberaba a Erasmo tanto de sus votos monásticos, que le prohibían vivir fuera de una comunidad monástica, como de las restricciones para tomar un beneficio, resultado de su nacimiento ilegítimo. Sin embargo, en 1515 ya había asumido un importante cargo como consejero del rey borgoñón, Carlos de España, de dieciséis años, que en 1519 se convertiría en emperador y gobernaría gran parte de Europa durante los años de la Reforma Protestante. El nuevo cargo le obligó a trasladarse a Lovaina, en Bélgica, para estar más cerca de la corte en Bruselas, y también le supuso un puesto en la facultad de teología de Lovaina, donde su estudio progresivo de las Escrituras y su actitud humanista hacia la teología escolástica provocaron muchas fricciones con los demás maestros. Este periodo dio lugar a algunos de los escritos más influyentes de Erasmo. En 1516 publicó su edición crítica del Nuevo Testamento, que incluía el texto griego junto con su traducción latina revisada de la Vulgata de Jerónimo. Ese mismo año escribió un tratado en el que resumía sus opiniones humanistas sobre la educación, Institutio Principis Christiani («La educación de un príncipe cristiano»), dedicado al joven príncipe Carlos. Siguió con una traducción al latín, en 1518, de la gramática griega de Teodoro Gaza, con lo que proporcionó un libro de texto para la introducción del griego a muchos estudiantes humanistas. Su escrito más difundido de este periodo, los Colloquia («Diálogos»), fue un diálogo de estilo humanista que abarcaba numerosos temas controvertidos y que se publicó en 1519.
Erasmo permaneció en Lovaina hasta 1521. Para entonces, la controversia sobre las indulgencias desatada por Martín Lutero se había convertido en una profunda reforma dentro de Alemania y en un factor de división política en la corte europea. Los primeros reformistas protestantes recurrieron a Erasmo como autoridad y para que apoyara su causa, lo que llevó incluso a un encuentro entre él y Federico el Sabio, elector de Sajonia y protector de Lutero. El holandés no tardó en distinguirse de los reformistas y, para mantener su independencia, se trasladó a la ciudad suiza independiente de Basilea, donde vivió en una casa proporcionada por un rico impresor. Allí permaneció hasta 1529. Su influencia en la Reforma Protestante continuó, principalmente en forma de un círculo de humanistas reunidos en torno a él en Basilea, entre los que se encontraban los posteriores reformistas calvinistas Johannes Ecolampadio y Wolfgang Capito. A pesar de los intentos de distanciarse de los protestantes, sus escritos fueron objeto de controversia. La facultad de teología de París inició una investigación sobre sus obras en 1523 y concluyó en 1531 con una condena de su contenido. Una conferencia especial de la Inquisición española también se dedicó a sus obras en 1527, aunque los humanistas del tribunal se abstuvieron de juzgarlas. Erasmo seguiría publicando en Basilea, siendo el más famoso su tratado de 1529 sobre la educación cristiana, De Pueris Instituendis («Sobre la instrucción de un niño»), que de nuevo reflejaba sus valores humanistas en el ámbito de la educación.
El famoso debate sobre el testamento entre Erasmo y Lutero también llegó a la imprenta durante los años de Basilea. Fue Erasmo quien lanzó la primera salva en 1524 con su De Libero Arbitrio («Sobre el libre albedrío»), en el que intentaba distinguirse de Lutero enfatizando su propio carácter agustiniano frente a la hipérbole del teólogo de Wittenberg. Lutero respondió de la misma manera con su polémica obra de 1525 De Servo Arbitrio («Sobre el libre albedrío»), una mordaz refutación que exponía las tendencias pelagianas de la doctrina de Erasmo sobre la naturaleza y la gracia. Erasmo replicó con una obra publicada en dos partes. El Hyperaspistes de 1526, escrito apresuradamente al recibir la bromita de Lutero, trataba principalmente del prefacio al De Servo Arbitrio y de la cuestión de la interpretación bíblica. La segunda parte, Hyperaspistes II, se imprimió al año siguiente y abordó la cuestión del libre albedrío e intentó modificar las opiniones deterministas y predestinadas más extremas de Agustín. Para entonces, Lutero había dejado atrás la controversia y se prestó poca atención a la respuesta de Erasmo.
La neutralidad de Basilea ante la división religiosa cambió en 1529, cuando la ciudad se hizo protestante. Durante su estancia en Basilea, Erasmo había rechazado numerosas ofertas en otras ciudades, como Viena, Ingolstadt, Zúrich y España, para mantener su independencia de la controversia de la Reforma. Después de Basilea, no le quedó más remedio que emigrar a la católica Friburgo bajo el cuidado de Fernando, entonces archiduque de Austria y más tarde emperador, cuyo hermano mayor, Carlos, fue en su día mecenas de Erasmo en Borgoña. El resto de su vida transcurrió sin sobresaltos, antes de morir en 1536 en Basilea cuando regresaba a los Países Bajos. Sus controvertidos escritos siguieron siendo contestados durante la posterior Contrarreforma. Algunos se incluyeron en el Índice de Escritos Prohibidos de 1555 y muchos otros se consideraron censurables por determinados argumentos. Sin embargo, su popularidad se mantuvo entre los protestantes y, posteriormente, entre los católicos reformistas del siglo XVII, lo que llevó a la publicación de sus obras recopiladas entre 1703 y 1706 en diez volúmenes.