Causas/herencia
Alrededor del 5 al 10 por ciento de la ELA es familiar, es decir, surge en familias en las que hay antecedentes de ELA. Se han identificado varios genes asociados a la ELA o, al menos, se han mapeado en una región específica de un cromosoma.
El otro 90 a 95 por ciento de la ELA es esporádica, lo que significa que se produce sin antecedentes familiares (en otras palabras, «esporádicamente»). Parece que hay variaciones genéticas que influyen en la susceptibilidad a la ELA esporádica, aunque no necesariamente causen la enfermedad por sí mismas. Además, algunos de los mismos genes identificados como causantes de la ELA familiar se han encontrado en pacientes con ELA esporádica. Un asesor genético puede ayudar a aconsejar sobre el riesgo de transmitir la enfermedad a otros miembros de la familia.
Los caucásicos tienen mayores tasas de ELA que otras razas. Antes de los 65-70 años, la incidencia de la ELA es mayor en los hombres que en las mujeres, pero a partir de entonces la incidencia de género es igual. Los únicos factores de riesgo establecidos para la ELA son la edad y los antecedentes familiares.
A continuación, encontrará un examen de las posibles causas de la ELA, tanto esporádica como familiar, que están siendo investigadas por los investigadores de la MDA.
Posibles causas de la ELA esporádica
El estrés oxidativo
El estrés oxidativo es un fenómeno que se produce cuando hay un desequilibrio entre la producción de moléculas que contienen oxígeno y que llevan una carga eléctrica, que pueden ser tóxicas, y la capacidad de un sistema biológico para desintoxicarlas fácilmente. Las partículas cargadas que contienen oxígeno son subproductos comunes del metabolismo celular.
Disfunción mitocondrial
Las mitocondrias son «fábricas» microscópicas de energía dentro de las células. Se parecen a las propias células en miniatura y tienen su propio ADN. Las anomalías de las mitocondrias pueden estar implicadas en la causalidad y/o la progresión de la ELA.
Anomalías del sistema inmunitario
Hay pruebas de que el sistema inmunitario, en particular las células inmunitarias del sistema nervioso conocidas como microglía, pueden ser tanto beneficiosas como perjudiciales en la ELA. La microglía puede ser protectora hasta cierto punto y luego convertirse en perjudicial. La modificación de las acciones del sistema inmunitario es un área activa de la investigación de la ELA.
Toxicidad del glutamato
El glutamato transporta señales entre las neuronas (células nerviosas), y puede haber una cantidad excesiva en la ELA.
El glutamato es uno de los muchos neurotransmisores químicos del sistema nervioso que transporta señales entre las células nerviosas. Hay algunas pruebas de que en la ELA el glutamato se acumula en los espacios que rodean a una célula nerviosa después de haber completado su función de señalización, causando problemas a las células nerviosas de su entorno. El problema podría estar causado por un transporte inadecuado de glutamato fuera de las células.
El riluzol (Rilutek), se basa en la reducción de los niveles de glutamato. El riluzol tiene un efecto modesto en la ralentización de la progresión de la enfermedad y en la prolongación de la vida.
Exposiciones tóxicas
Durante años, los expertos han tratado de encontrar factores comunes a las personas que desarrollan la ELA, como las toxinas ambientales, los riesgos laborales, los lugares de trabajo o de residencia, la exposición a sustancias químicas y otros. Hasta ahora, las pruebas de tales factores de riesgo y desencadenantes han sido frustrantemente poco claras, aunque un hallazgo reciente de una asociación entre el desarrollo de la ELA y haber servido en el ejército es uno de los más fuertes de estos factores de riesgo propuestos.
En particular, la asociación del servicio militar en la Guerra del Golfo con la ELA puede arrojar algunas pistas. Los incidentes de casos de ELA entre los veteranos de la Guerra del Golfo son dos veces mayores de lo esperado.
Las cianobacterias, microorganismos que viven en las arenas del desierto y que pueden ser inhalados cuando se levantan en el polvo, podrían estar entre las razones del elevado riesgo de ELA en quienes sirvieron en la Guerra del Golfo, según creen algunos expertos.
Las cianobacterias también se encuentran en algunas masas de agua. En 2009, algunos expertos sugirieron la contaminación del agua de un lago en New Hampshire como posible causa de un aparente aumento del riesgo de ELA en la zona circundante. Sin embargo, se necesitan más estudios para establecer una relación clara.
Las tasas de ELA superiores a la media en la isla de Guam han llevado a los científicos a sospechar que un posible factor tóxico puede haber estado implicado allí, al menos históricamente. Pruebas recientes sugieren que la inclusión en la dieta de los pueblos nativos de nueces venenosas de los árboles de cícadas indígenas podría ser una explicación.
Los metales pesados plomo, mercurio, aluminio y arsénico, aunque pueden ser tóxicos para el sistema nervioso, no han demostrado ser agentes causantes de la ELA.
Influencias genéticas en la ELA
El término ELA «familiar» significa que hay más de una aparición de la enfermedad en una familia. El término «esporádico» se aplica cuando no hay antecedentes conocidos de otros miembros de la familia con la enfermedad. El término «genético» puede aplicarse tanto a la ELA familiar como a la esporádica. En algunos casos esporádicos, los antecedentes familiares pueden ser desconocidos. En otros, los padres pueden haber muerto antes de mostrar signos de la enfermedad. En otros, una mutación genética causante de la ELA puede no haber estado presente en ninguno de los padres, pero puede haberse producido por primera vez en la persona que padece la enfermedad. Una vez que se ha producido una mutación causante de la ELA en alguien, sus hijos pueden heredarla, y su enfermedad se consideraría «familiar». Se cree que al menos 25 loci diferentes1 albergan mutaciones causantes de la ELA. Loci es la forma plural de locus, que se refiere a la posición de un gen u otra secuencia significativa en un cromosoma.
Aunque la mayoría de los casos de ELA familiar siguen una herencia autosómica dominante, se han descrito formas recesivas y ligadas al cromosoma X. Autosómico significa que la mutación se produce en un cromosoma distinto al X o al Y. Dominante significa que sólo una copia (normalmente, una persona tiene dos copias de cada gen, una heredada del padre y otra de la madre) de un gen es suficiente para causar una enfermedad. Una persona que hereda el gen defectuoso de un progenitor tendrá la enfermedad, al igual que el padre. En el patrón de herencia recesivo, se requieren dos copias de un gen defectuoso para expresar la enfermedad. Una copia se hereda de cada progenitor, ninguno de los cuales tendría normalmente la enfermedad. Una forma de ELA ligada al cromosoma X significa que el defecto genético (o la mutación) se localiza en el cromosoma X. En las mujeres, que tienen dos cromosomas X, una copia normal del gen en un cromosoma suele compensar (al menos parcialmente) la copia defectuosa. Por lo tanto, las enfermedades ligadas al cromosoma X suelen afectar más a los varones que a las mujeres, ya que los varones sólo tienen un cromosoma X.
SOD1 y C9orf72 son las causas genéticas más comunes de la ELA. Sin embargo, como se ha descrito anteriormente, hay genes adicionales asociados a la enfermedad.
La ELA1, asociada a una mutación en el gen SOD1 (superóxido dismutasa 1). Las mutaciones en el gen SOD1 representan alrededor del 15 por ciento de la ELA familiar en las poblaciones europeas, el 30 por ciento entre las poblaciones asiáticas y algunos casos de ELA esporádica. SOD1 fue el primer gen que se encontró asociado a la ELA familiar, y un modelo de ratón de ELA asociado a SOD1 se utiliza ampliamente en la investigación hoy en día. Las mutaciones en el gen SOD1 se identificaron como causa de la ELA familiar en 1993. Desde entonces, los científicos han descubierto muchos más genes defectuosos que pueden causar la ELA familiar.
El gen C9orf72 (marco de lectura abierta 72 del cromosoma 9) fabrica una proteína muy abundante en las células nerviosas, que se localiza principalmente en el extremo de los axones, una zona denominada terminal presináptica. El C9orf72 es la forma más común de ELA familiar de herencia autosómica dominante (34 por ciento de los casos en la población europea), junto con el SOD1 descrito anteriormente. Las expansiones repetidas en el gen C9orf72 en el cromosoma están relacionadas causalmente con la ELA clásica y la demencia frontotemporal (FTD).1
| Tipos de ELA 2 | Asociada al gen 2 | Tipo de herencia- Autosómica Dominante (AD), Autosómico Recesivo (AR), o ligado al X (XD)2 |
|---|---|---|
| ALS1 | SOD1 | AD,AR |
| ALS2 | ALS2 | AR |
| ALS3 | Cromosoma 18 | AR |
| ALS4 | SEXT | AD |
| ALS5 | SPG11 | AR |
| ALS6 | FUS | AD |
| ALS7 | Cromosoma 20 | AD |
| ALS8 | VAPB | AD |
| ALS9 | ANG | AD |
| ALS10 | TARDBP/TDP-43 | AD |
| ALS11 | FIG4 | AD |
| ALS12 | OPTN | AD,AR |
| ALS13 | ATXN2 | AD |
| ALS14 | VCP | AD |
| ALS15 | UBQLN2 | XD | ALS16 | SIGMAR1 | AR |
| ALS17 | CHMP2B | AD | ALS18 | PFN1 | AD | ALS19 | ERBB4 | AD |
| ALS20 | HNRNPA1 | AD | ALS21 | MATR3 | AD |
| ALS22 | TUBA4A | AD |
| ALS23 | ANXA11 | AD | ALS24 | NEK1 | —- | FTDALS1 | C9orf72 | AD |
| FTDALS2 | CHD10 | AD | FTDALS3 | SQSTM1 | AD |
Otros genes asociados con ALS1 son NEFH, PRPH, DCTN1.
Pruebas genéticas y asesoramiento
Las pruebas genéticas están disponibles para muchas mutaciones genéticas causantes de la ELA. Las pruebas genéticas para mutaciones específicas causantes de la ELA son más útiles para establecer el diagnóstico. Un asesor genético puede ayudar a interpretar los resultados de las pruebas y discutir sus implicaciones para la persona con ELA y su familia. El uso más común de las pruebas genéticas para la ELA es proporcionar información sobre el riesgo y el posterior asesoramiento a los miembros de la familia no afectados en riesgo. También hay ensayos clínicos en curso que prueban terapias dirigidas a subtipos genéticos específicos de ELA (por ejemplo, SOD1 y C9ORF72) y las pruebas genéticas pueden proporcionar información sobre si alguien con ELA es elegible para estos ensayos.
Cualquier persona diagnosticada de ELA o cualquier adulto con antecedentes familiares de ELA que esté considerando la posibilidad de someterse a pruebas genéticas debe reunirse primero con un asesor genético o un médico con conocimientos sobre la ELA familiar antes de someterse a cualquier prueba.
Las pruebas genéticas pueden realizarse en una muestra de sangre, saliva o tejido. La muestra se analiza en busca de mutaciones en el gen específico de interés.
Para obtener más información, hable con el equipo de su Centro de Atención de la MDA.
Para saber más sobre las causas de la ELA, consulte Investigación.