Resumen
Antecedentes. Existen pocos estudios sobre la relación entre la vitamina D y la migraña. Investigamos la prevalencia de la deficiencia de vitamina D en pacientes con migraña y la comparamos con un grupo de control. También evaluamos la relación de la deficiencia de vitamina D con la gravedad de la migraña. Métodos. 105 pacientes con migraña recién diagnosticada y 110 controles, emparejados por edad, sexo, estatus socioeconómico, educación y exposición al sol, se inscribieron durante la primavera de 2011. Se midieron los niveles plasmáticos de 25-hidroxivitamina D mediante inmunoensayo de quimioluminiscencia. Resultados. La concentración media ± SE de 25(OH)D fue de ng/mL en los casos y de ng/mL en los controles. No hubo diferencias significativas en la concentración de 25(OH)D entre los casos y los controles. No se encontró relación entre la gravedad de la cefalea y el estado de la 25(OH)D. Conclusiones. No encontramos ninguna asociación entre la migraña y el estado de la vitamina D; además, la gravedad de las cefaleas no estaba relacionada con el nivel de 25(OH)D. Se requieren más estudios con tamaños de muestra más grandes para confirmar nuestros resultados.
1. Introducción
La deficiencia de vitamina D es un problema de salud pública mundial. La prevalencia de la deficiencia de vitamina D es de aproximadamente 30 a 50% en poblaciones normales, especialmente en mujeres jóvenes . A pesar de la alta exposición al sol en los países de Oriente Medio, estos países se encuentran entre las zonas con alta prevalencia de deficiencia de vitamina D en el mundo . La vitamina D no sólo es importante para la homeostasis mineral, sino que también es una hormona antiinflamatoria que puede regular la respuesta inmunitaria, la proliferación celular y la función endotelial. Además, la vitamina D tiene un efecto negativo sobre la proliferación de mastocitos y puede estimular el óxido nítrico (NO) (una sustancia vasoactiva que interactúa con los vasos sanguíneos).
Con estos mecanismos, la vitamina D tiene un potente papel en las enfermedades cardiovasculares . Pruebas crecientes pero contradictorias han demostrado una posible relación entre la vitamina D y las afecciones dolorosas crónicas o recurrentes como la migraña.
La migraña es un trastorno neurovascular crónico hereditario común, caracterizado por la disfunción del sistema nervioso autónomo. En algunos pacientes, se ha acompañado de náuseas y vómitos con fonofobia, fotofobia y osmofobia . La migraña afecta al 18% de las mujeres y al 6% de los hombres y tiene una incidencia máxima en edades comprendidas entre los 25 y los 55 años . Cada vez hay más pruebas del papel de la disfunción endotelial en la fisiopatología de la migraña, lo que sugiere que la migraña se atribuye a una disfunción del músculo liso vascular.
La hipersensibilidad de las arterias de los pacientes con migraña a sustancias vasoactivas como el NO puede ser una causa de disfunción . Varios estudios han sugerido que los ataques de migraña aumentan en las estaciones frías y en las latitudes más altas, lo que puede estar relacionado con un nivel sérico de vitamina D más bajo.
Un estudio informó de que el 40% de los pacientes con migraña tenían deficiencia de vitamina D . Dos estudios de casos han demostrado que el tratamiento con vitamina D y calcio en pacientes que sufren migraña redujo drásticamente la frecuencia y la gravedad de la misma . Se ha informado de la mejora de los síntomas de cefalea en ocho pacientes con insuficiencia de vitamina D que presentaban síntomas de osteomalacia y cefalea de tipo tensional (TTH) después de que tomaran suplementos de vitamina D y calcio durante un breve período de tiempo . A nivel molecular, Motaghi et al. han demostrado que los polimorfismos del receptor de la vitamina D están asociados con la migraña sin aura y también con la gravedad de la cefalea.
Sin embargo, no hay estudios que comparen los niveles de vitamina D entre el grupo de control y los pacientes con migraña con un tamaño de muestra lo suficientemente grande y con ajustes por edad y sexo. Además, no hay estudios que comparen la frecuencia y la gravedad de las cefaleas en función del estado de la vitamina D. Por lo tanto, investigamos la prevalencia de la deficiencia de vitamina D en pacientes con migraña y la comparamos con un grupo de control. También evaluamos la deficiencia de vitamina D en relación con la gravedad de la migraña.
2. Métodos y materiales
2.1. Diseño del estudio
Realizamos un estudio de casos y controles en la primavera de 2011, de abril a junio. Seleccionamos el grupo de muestra de los pacientes remitidos a la clínica de neurología en el hospital de Alzahra en Isfahan, Irán (32_390 norte, 51_430 este y 1475 m sobre el mar).
El diagnóstico de los pacientes se basó en los criterios de diagnóstico ICHD-II . Se inscribieron consecutivamente 73 pacientes de entre 15 y 65 años, con migraña recién diagnosticada. Se definieron como criterios de exclusión el uso de suplementos de vitamina D, los fármacos con efecto conocido sobre las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D , y los fármacos profilácticos específicos como los triptanes y los antecedentes de disfunciones reumatológicas, gastrointestinales, hepáticas y renales. Se seleccionó un grupo de control de 98 personas entre los familiares de los pacientes sin antecedentes de migraña que se ajustó a la edad, la educación, el sexo, la exposición a la luz solar y el nivel socioeconómico. Se obtuvo el consentimiento informado de los participantes antes de entrar en el estudio. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad de Ciencias Médicas de Isfahan.
2.2. Recogida y medición de datos
Se obtuvieron datos demográficos de ambos grupos, incluyendo la edad, el sexo, la duración de la exposición al sol, el lugar de residencia y el nivel de educación. Los pacientes fueron evaluados con respecto a la duración y la frecuencia de sus cefaleas y rellenaron la escala de gravedad de la migraña (MIGSEV). La MIGSEV fue desarrollada por EL Hasnaoui en 2003; se trata de una sencilla escala de gravedad con cuatro ítems que incluyen la intensidad del dolor, la incapacidad para las actividades diarias, la tolerabilidad y las náuseas, y que clasifica a los pacientes en tres grupos de intensidad: leve, moderada y grave. Este instrumento es muy fiable, reproducible y sensible. La traducción al persa del MIGSEV se ha utilizado en otro estudio como escala válida. Se preguntó a las mujeres sobre los efectos agravantes de la menstruación en los dolores de cabeza. Se extrajeron cinco mL de sangre venosa de cada participante y se centrifugaron inmediatamente. A continuación, las muestras de suero se congelaron y se conservaron a menos 70 grados centígrados. A continuación, se midieron los niveles plasmáticos de 25-hidroxivitamina D mediante un kit de inmunoensayo quimioluminiscente («25 OH Vitamin D total assay, Diasorin Liaison») con el analizador LIAISON. Basándonos en estudios previos e informes del Instituto de Medicina (IOM), consideramos los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D de >20, 10-20, y <10 ng/mL como normales, insuficientes y deficientes, respectivamente.
2.3. Análisis de datos
Analizamos nuestros datos con el software SPSS (versión 18.0, Chicago, IL, USA). Se utilizó la prueba de Mann-Whitney para la comparación de las variables cuantitativas entre dos grupos y la prueba de Kruskal-Wallis para comparar la media de 25(OH)D entre múltiples grupos, ya que nuestros datos no tenían una distribución normal. Las relaciones entre el estado de la vitamina D (deficiencia leve, moderada o grave) y las diferentes variables categorizadas (edad, sexo, casos y controles) se investigaron mediante la prueba de Chi-cuadrado y el cálculo de las odds ratios con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). El tamaño de la muestra alcanzó el 80% de la potencia estadística. Un valor de dos colas inferior a 0,05 se consideró estadísticamente significativo.
3. Resultados
En el estudio se incluyeron ciento cinco casos y 110 controles emparejados por edad, sexo, duración de la exposición al sol, zona de residencia y nivel educativo. Los datos demográficos se presentan en la Tabla 1.
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La concentración media ± SE de vitamina D fue de ng/mL en los casos y de ng/mL en los controles. No hubo diferencias significativas en la concentración de vitamina D entre los casos y los controles. La prevalencia de niveles normales, insuficientes y deficientes de vitamina D fue del 20%, 34,3% y 45,7% en los casos y del 18,2%, 30% y 51,8% en los controles, respectivamente. La comparación entre los diferentes grupos de deficiencia de vitamina D no reveló ninguna relación entre la gravedad de la deficiencia y la presencia de la enfermedad.
La prevalencia de las diferentes características de la migraña en los pacientes y el estado de la vitamina D en cada categoría se muestra en la Tabla 2.
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No hubo relaciones significativas entre la concentración de vitamina D y la frecuencia de dolores de cabeza al mes, la presencia de náuseas, los antecedentes familiares positivos de migraña, la duración del dolor de cabeza y el agravamiento del dolor de cabeza con la menstruación. Los diferentes estados en cada uno de los ítems de la MIGSEV (nivel de náuseas, tolerancia al dolor, intensidad del dolor y nivel de discapacidad) no se asociaron con diferencias significativas en las concentraciones de vitamina D. Además, no hubo diferencias significativas en los niveles de vitamina D entre los diferentes grados de MIGSEV.
El estado de la vitamina D en diferentes subgrupos de sexo, edad, duración de la exposición diaria al sol, lugar de residencia y niveles de educación tanto en los casos como en los controles se demuestra en la Tabla 3. Tanto en los casos como en los controles, hubo una diferencia significativa entre el nivel de 25(OH)D en hombres y mujeres ( y , respectivamente). No se encontraron diferencias en el nivel de 25(OH)D entre casos y controles, cuando los análisis se realizaron por separado para hombres y mujeres. Los sujetos de los casos y los controles con menor exposición al sol tenían niveles de 25(OH)D significativamente más bajos que los sujetos con mayor exposición a la luz solar ( y , resp.). No hubo diferencias significativas entre los casos y los controles con la misma exposición diaria a la luz solar. Los niveles de 25(OH)D no fueron significativamente diferentes en los pacientes menores de 25 años en comparación con los de mayor edad () y tampoco hubo diferencias significativas entre los pacientes menores de 50 años y los de mayor edad (). No hubo diferencias significativas entre los sujetos de zonas rurales y urbanas en el nivel de 25(OH)D.
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| Se utilizó la prueba de Mann-Whitney para comparar la media de vitamina D en los diferentes grupos. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Discusión
En base a nuestros resultados, no hubo diferencias significativas en los niveles plasmáticos de 25(OH)D entre los casos y los controles. Nuestro análisis tampoco mostró ninguna relación entre los niveles plasmáticos de 25(OH)D y la gravedad de las cefaleas entre los pacientes.
La deficiencia de vitamina D se ha definido en base a diversas referencias. En la mayoría de los estudios, los niveles plasmáticos de 25(OH)D inferiores a 10 ng/mg se consideran deficientes , pero la definición del umbral de los niveles de insuficiencia de vitamina D es una cuestión controvertida . El IOM recomendó que los niveles de 20 ng/mL (50 nmol/litro) cubrieran las necesidades de al menos el 97,5% de la población, y este nivel crítico será útil para los médicos en el tratamiento de los pacientes. Además, la mayoría de los estudios informaron de que la gran mayoría de las complicaciones relacionadas con los niveles bajos de vitamina D, como el hipoparatiroidismo, las fracturas óseas y la esclerosis múltiple, se producen con niveles inferiores a 20 ng/mL. Por el contrario, varias referencias sugieren que los niveles plasmáticos de 25(OH)D de 30 ng/mL son un nivel óptimo de vitamina D . Mithal et al. informaron de que el porcentaje de insuficiencia de vitamina D es alto o muy alto en la mayoría de los países europeos, especialmente en los pacientes de edad avanzada, dependiendo de la consideración del nivel de 25(OH)D sérico requerido, ya sea de 20 o 30 ng/mL, aunque, en algunas regiones, como el sur de Asia y Oriente Medio, la deficiencia de vitamina D es muy común en todos los grupos de edad, desde los neonatos hasta los ancianos. Por ejemplo, hasta el 70% de las adolescentes de Irán tenían niveles de 25(OH)D inferiores a 25 nmol/L, lo que coincide con los hallazgos de Arabia Saudí. Parece que el nivel de 30 ng/mL de vitamina D en suero como punto de corte crítico para definir la insuficiencia de vitamina D no sería aplicable a todas las regiones del mundo, ya que hay otras variables que afectan al estado de la vitamina D en diferentes poblaciones, incluyendo la edad media de la población, la contaminación atmosférica, el estado nutricional, el estado socioeconómico, la latitud regional y el enriquecimiento de la dieta con vitamina D .
Por último, parece que la prevalencia de la insuficiencia de vitamina D se ha sobreestimado al considerar puntos de corte inapropiados, como el 25 (OH)D sérico por encima de 30 ng/mL como un nivel normal de vitamina D . Por lo tanto, en el presente estudio, definimos suficiente, insuficiente y deficiente como niveles de 25(OH)D de más de 20, 10-20 y menos de 10 ng/mL, respectivamente.
El nivel de vitamina D en plasma puede medirse mediante diferentes métodos de laboratorio, incluyendo el ensayo de quimioluminiscencia, el radioinmunoanálisis (RIA) y el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Los diferentes métodos pueden dar lugar a niveles de vitamina D significativamente diferentes en la misma población de muestra. La variabilidad entre métodos de los niveles plasmáticos de 25(OH)D puede repercutir en el análisis posterior de los datos de diferentes estudios. La estandarización de los datos es de gran importancia cuando se utilizan diferentes métodos.
Hasta donde sabemos, este es el primer estudio de casos y controles que evalúa el estado de la vitamina D en pacientes con cefalea migrañosa. No encontramos ninguna diferencia significativa en los niveles plasmáticos de 25(OH)D entre los casos y los controles. En la tabla 4 se muestra un resumen de los estudios sobre la relación entre la vitamina D y la cefalea (incluyendo el diseño, el tamaño de la muestra, el tipo de cefalea, la evaluación de la gravedad de la cefalea, la media de vitamina D y el método de medición de la vitamina D).
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En una revisión tópica, Straube et al. afirmaron que la evidencia de alta calidad no había encontrado ninguna relación convincente entre el dolor crónico y el estado de la vitamina D . Kjaergaard et al. en un estudio transversal con una amplia muestra concluyeron que la vitamina D no está relacionada con la migraña. Este último, sin embargo, es limitado, ya que ha utilizado un cuestionario para identificar a los pacientes en lugar de identificarlos clínicamente. Los cuestionarios pueden pasar por alto a los pacientes o sobrediagnosticar a las personas con migraña. Además, en este estudio no se evalúa la relación entre la gravedad y la frecuencia de las cefaleas y la vitamina D . Nuestros resultados no mostraron ninguna relación entre la vitamina D y la gravedad de las cefaleas o su frecuencia.
Algunos estudios han sugerido que las latitudes más altas se asocian con cefaleas más graves y frecuentes y, por lo tanto, pueden tener su origen en niveles plasmáticos de 25(OH)D más bajos debido a la disminución de la exposición al sol. Esta conclusión, sin embargo, no es totalmente fiable, ya que hay regiones con latitudes más bajas y peor estado de vitamina D. Cabe suponer que la insuficiencia de vitamina D puede deberse a múltiples factores y que la latitud no puede ser la única responsable de los niveles plasmáticos de 25(OH)D más bajos. Los cambios estacionales en los niveles plasmáticos de 25(OH)D se reportan en la literatura.
Thys-Jacobs reportó una reducción dramática en la frecuencia y duración de los dolores de cabeza después de la administración de suplementos de vitamina D. Sin embargo, estos resultados procedían de pequeños informes de casos en dos mujeres premenopáusicas y dos posmenopáusicas sin grupo de control . A pesar de estos resultados, no encontramos ninguna relación entre los niveles plasmáticos de 25(OH)D y el agravamiento de las cefaleas relacionadas con la menstruación. Se cree que el efecto terapéutico de la suplementación con vitamina D se debe a una mayor absorción de magnesio; sin embargo, estos tratamientos se acompañaron también de suplementos de calcio y los resultados podrían atribuirse tanto a la vitamina D como al calcio o incluso al efecto sinérgico del tratamiento.
Wheeler sugirió en su estudio que la migraña y la vitamina D podrían estar asociadas, ya que el 40,7% de los pacientes de ese estudio tenían deficiencia de vitamina D. Sin embargo, el estudio es limitado, ya que los criterios de diagnóstico de la migraña no estaban claros, el estudio no tenía un grupo de control emparejado y los pacientes que recibieron suplementos de vitamina D no fueron excluidos . O’Brien et al. también encontraron una alta prevalencia de deficiencia de vitamina D entre los pacientes pediátricos con dolores de cabeza recurrentes en su estudio. En otro estudio, Krusz et al. establecieron que no había diferencias significativas en los niveles de vitamina D entre los pacientes con migraña y otros pacientes con cualquier otro trastorno de dolor ; sin embargo, la principal limitación de estos dos estudios fue la falta de un grupo de control.
Prakesh et al. informaron de los efectos positivos de los suplementos de vitamina D y calcio en pacientes con cefalea de tipo tensional (TTH). Los resultados beneficiosos de los niveles óptimos de 25(OH)D para los pacientes con TTH también son sugeridos por Keargaard et al. Prakash et al. informaron de niveles elevados de hormona paratiroidea (PTH) en pacientes con migraña que podrían deberse a un hiperparatiroidismo secundario que fue tratado con niveles óptimos de suplemento de vitamina D. El papel de la disfunción endotelial y también el del óxido nítrico (NO) a través de la vasodilatación como factores desencadenantes de las migrañas está bien establecido. También hay estudios que afirman que existen mayores niveles de hormona paratiroidea en la circulación sistémica de los pacientes con insuficiencia cardíaca, lo que se asocia a la disfunción endotelial. Asimismo, se afirma que la PTH regula la actividad del sistema sintasa de óxido nítrico endotelial eNOS a través de las vías de la proteína quinasa . Por otra parte, la deficiencia de vitamina D puede causar hiperparatiroidismo secundario. Sin embargo, si el aumento de la PTH en este fenómeno contribuye o no a empeorar las cefaleas migrañosas a través de la liberación de NO y la disfunción endotelial es una cuestión de debate que necesita más estudio.
Knutsen et al. afirmaron que el estado de la vitamina D tiene una relación mucho más fuerte con el dolor de cabeza que con el dolor musculoesquelético o la fatiga . Nuestros resultados no revelaron ninguna relación entre la gravedad de la deficiencia de vitamina D y la gravedad de los dolores de cabeza. Además, los niveles plasmáticos de 25(OH)D no fueron diferentes entre los ítems del MIGSEV (náuseas, intensidad del dolor, tolerancia al dolor y discapacidad).
Encontramos que, tanto en los casos como en los controles, las pacientes femeninas tenían niveles significativamente más bajos de 25(OH)D, pero no hubo diferencias en los sujetos del mismo sexo entre los casos y los controles. En estudios anteriores también se ha informado de una mayor deficiencia de vitamina D y de un dolor más grave en las mujeres.
La relación entre la edad y la gravedad de la deficiencia de vitamina D fue establecida por Knutsen et al. Nosotros no encontramos ninguna relación entre la edad y los niveles de 25(OH)D. Además, según nuestros resultados, el nivel de vitamina D no estaba relacionado con el nivel de educación y el lugar de residencia (rural o urbano).
La prevalencia de la deficiencia de vitamina D es aproximadamente similar entre los casos y los controles y entre los grupos de edad coincidentes. Esto sugiere una alta prevalencia de la deficiencia de vitamina D tanto en la población sana como en los pacientes con migraña, lo que implica una causa subyacente común. Parece apropiado llevar a cabo estudios observacionales basados en la población para evaluar mejor el papel de la vitamina D en la incidencia, la gravedad y el tratamiento de las cefaleas migrañosas .
Hay algunas limitaciones en nuestro estudio. Nuestros criterios sólo incluyeron nuevos casos de cefalea migrañosa; aunque esto benefició al estudio, ya que los nuevos pacientes con migraña no tenían antecedentes de medicación, también condujo a un tamaño de muestra pequeño. La falta de emparejamiento del índice de masa corporal (IMC) entre los casos y los controles fue otro punto débil de nuestro estudio; sin embargo, emparejamos a los pacientes y a los controles para la exposición al sol y se excluyeron los sujetos que recibían suplementos de vitamina D.
En conclusión, no encontramos ninguna asociación entre la migraña y el estado de la vitamina D; además, la gravedad de los dolores de cabeza no estaba relacionada con el nivel de vitamina D. Deben realizarse otros estudios con tamaños de muestra más grandes y ensayos clínicos aleatorios a doble ciego para confirmar esta hipótesis.
Conflicto de intereses
Todos los autores han leído y aprobado el contenido del artículo. Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Contribución de los autores
Samaneh sadat Masjedi, Mahboobeh Banihashemi, Fatemeh Asgari, Navid Manouchehri, Homa Ebrahimi y Faraidoon Haghdoost contribuyeron a la recogida y análisis de datos. También contribuyeron a la redacción del artículo. Alireza Zandifar y Mohammad Saadatnia contribuyeron sustancialmente a la concepción y el diseño del estudio, al análisis de los datos y a la redacción del artículo.
Agradecimientos
Este estudio contó con el apoyo de la Universidad de Ciencias Médicas de Isfahan, Irán (subvención nº 290031). Los autores desean agradecer la generosa colaboración de la Dra. Forough Sharifi (Directora del Laboratorio Médico Dr. Sharifi, Isfahan, Irán) por su cooperación en las pruebas de laboratorio.