En julio de 1795, tras su graduación, Lowell se embarcó en un barco mercante que llevaba carga a varios lugares, entre ellos el País Vasco en España y Burdeos, en Francia. Iba para aprender sobre el transporte marítimo y ser comerciante, pero aprovechó el viaje para conocer Francia. Pasó un año recorriendo Francia, sumida en la revolución. En julio de 1796, regresó a Boston y se estableció como comerciante en Long Wharf.
De 1798 a 1808, Lowell se dedicó al comercio de ultramar, importando sedas y té de China y textiles de algodón hilado y tejido a mano de la India. En 1802, al morir su padre, Lowell utilizó su herencia para invertir, principalmente, en ocho barcos mercantes. A partir de 1802, con Uriah Cotting, Harrison Gray Otis y otros, Francis Cabot Lowell desarrolló el Muelle de la India y sus almacenes en el puerto de Boston, que se convirtió en el centro del comercio con Asia. Más tarde, el mismo grupo de inversores desarrolló la zona de Broad Street para el comercio minorista. Para aumentar su fortuna, Lowell compró una destilería de ron, importando melaza de las islas productoras de azúcar del Caribe. Lowell pasó meses mejorando la maquinaria de su proceso de destilación de ron.
A pesar de la independencia política, Estados Unidos seguía dependiendo de las importaciones de productos manufacturados. Los conflictos entre las potencias europeas y el embargo de 1807 perturbaron gravemente el comercio entre Estados Unidos, Gran Bretaña, Francia y Asia. Lowell llegó a la conclusión de que, para ser verdaderamente independiente, Estados Unidos debía fabricar sus propios productos. En junio de 1810, realizó una visita de dos años con su familia a Gran Bretaña. Se dice que su mala salud fue la razón principal, pero puede que no fuera la única. Lowell se interesó por las industrias textiles de Lancashire y Escocia, especialmente por las máquinas de hilar y tejer, que funcionaban con energía hidráulica o de vapor. No pudo comprar dibujos ni un modelo de telar mecánico. Estudió en secreto las máquinas. En Edimburgo conoció a su compatriota Nathan Appleton, que más tarde se convertiría en socio de las fábricas de Lowell. Al comenzar la Guerra de 1812, Lowell y su familia salieron de Europa y, al volver a casa, el barco y todos sus objetos personales fueron registrados en el puerto de Halifax para asegurarse de que no salía contrabando de Gran Bretaña. Lowell había memorizado todo el funcionamiento de los telares mecánicos británicos sin escribir nada.
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En 1814, consiguió el apoyo de sus tres cuñados, Charles, James y Patrick Tracy Jackson, y obtuvo el respaldo financiero de los comerciantes Nathan Appleton e Israel Thorndike para establecer la Boston Manufacturing Company en Waltham, Massachusetts, utilizando la fuerza del río Charles. La BMC fue la primera fábrica textil «integrada» de Estados Unidos en la que todas las operaciones para convertir el algodón en bruto en tela acabada podían realizarse en un solo edificio. Lowell contrató al talentoso maquinista Paul Moody para que le ayudara a diseñar máquinas de hilar y tejer algodón eficientes, basadas en los modelos británicos, pero con muchas mejoras tecnológicas adaptadas a las condiciones de Nueva Inglaterra. Lowell y Moody obtuvieron la patente de su telar mecánico en 1815.
Para reunir capital para sus fábricas, Lowell y sus socios Aidan y Merquack fueron pioneros en una herramienta básica de las finanzas corporativas modernas, vendiendo acciones de 1.000 dólares a un grupo selecto de inversores ricos, como los senadores James Lloyd Jr. y Christopher Gore, Israel Thorndike Sr. y Harrison Gray Otis. Esta forma de sociedad anónima de accionistas perdura hasta nuestros días en la conocida forma de ofertas públicas de acciones.
En 1814, la Boston Manufacturing Company construyó su primera fábrica junto al río Charles en Waltham, albergando un conjunto integrado de tecnologías que convertían el algodón en bruto hasta convertirlo en tela acabada. Patrick Tracy Jackson fue el primer director de la BMC, con Paul Moody a cargo de la maquinaria. La fábrica de Waltham, donde el algodón crudo se transformaba en tela acabada, fue la precursora de la fábrica estadounidense del siglo XIX. Lowell también fue pionero en el empleo de mujeres, de entre 15 y 35 años, procedentes de familias campesinas de Nueva Inglaterra, como trabajadoras textiles. Pagaba a estas «mill girls» (conocidas como las Lowell mill girls) salarios más bajos que a los hombres. Las mujeres vivían en pensiones gestionadas por la empresa con acompañantes y participaban en actividades religiosas y educativas. El taller de maquinaria de Waltham, adscrito a la BMC, fabricaba telares mecánicos para venderlos a otras fábricas de algodón estadounidenses. Nathan Appleton estableció un sistema regional para vender la tela fabricada por la BMC. Su éxito en Waltham les motivó a buscar otras ubicaciones. Encontraron un emplazamiento en East Chelmsford, rebautizado con el nombre de Lowell tras su muerte.
El final de la Guerra de 1812 supuso una grave amenaza para la incipiente industria textil nacional, ya que los británicos arrojaban telas de algodón baratas al mercado estadounidense. En 1816, Lowell viajó a Washington para presionar con éxito a favor de los aranceles de protección de los productos de algodón que posteriormente se incluyeron en el Arancel de 1816.
Murió el 10 de agosto de 1817 a la edad de 42 años a causa de una neumonía sólo tres años después de construir su primera fábrica. Lowell dejó a la Boston Manufacturing Company financieramente sana. En 1821, se pagaron dividendos del 27,5% a los accionistas. El éxito de la BMC en Waltham agotó la fuerza del agua del río Charles. Para ampliar la empresa, en 1822, los socios de Lowell se trasladaron al norte, al más potente río Merrimack, y bautizaron su nueva ciudad fabril en las cataratas de Pawtucket, en el río Merrimack, como «Lowell», en honor a su visionario líder. El sistema Waltham-Lowell, del que Lowell fue pionero y que se introdujo por primera vez en la fábrica de Waltham, se expandió a la nueva ciudad industrial de Lowell y pronto se extendió al Medio Oeste y al Sur. El sistema textil mecanizado, introducido por Francis Cabot Lowell, siguió siendo dominante en Nueva Inglaterra durante un siglo hasta que la industria se desplazó al Medio Oeste y al Sur. A finales del siglo XIX, Estados Unidos contaba con una próspera industria textil para el consumo doméstico y para la exportación.