Primera vez que se describe e identifica
Las incidencias de hemorragias excesivas o anormales se registraron por primera vez hace cientos de años. El Talmud, una colección de escritos rabínicos judíos sobre leyes y tradiciones, del siglo II d.C., afirmaba que los bebés varones no tenían que ser circuncidados si dos de sus hermanos habían muerto previamente a causa del procedimiento. En el Nuevo Testamento de la Biblia se menciona a una mujer que había tenido una hemorragia durante 12 años, antes de tocar el borde del manto de Jesús, cuando fue curada. Abulcasis, o Abu Khasim, un médico árabe del siglo X, describió familias cuyos parientes varones murieron por hemorragias incontroladas después de un traumatismo.
En 1803, John Conrad Otto, un médico de Filadelfia, fue el primero en publicar un artículo en el que reconocía que un trastorno hemorrágico de las hemorragias afectaba principalmente a los hombres, y se daba en ciertas familias. Remontó la enfermedad a un antepasado femenino que vivía en Plymouth, New Hampshire, en 1720. Otto llamó a los varones «sangradores». En 1813, John Hay publicó un artículo en el New England Journal of Medicine en el que proponía que los hombres afectados podían transmitir el rasgo de un trastorno hemorrágico a sus hijas no afectadas. Más tarde, en 1828, Friedrich Hopff, estudiante de la Universidad de Zúrich, y su profesor, el Dr. Schonlein, fueron los encargados de acuñar el término «hemorragia» para referirse a esta afección, que más tarde se acortó a «hemofilia».
En 1926, el médico finlandés Erik von Willebrand publicó un artículo en el que describía lo que denominó «pseudohemofilia», un trastorno hemorrágico que afectaba por igual a hombres y mujeres. Más tarde se denominó enfermedad de von Willebrand. En 1957, Inga Marie Nilsson y los investigadores del Hospital Universitario de Malmo (Suecia) determinaron que la enfermedad de von Willebrand estaba causada por niveles bajos o por la deficiencia del factor de von Willebrand.
En 1947, el Dr. Alfredo Pavlovsky, médico de Buenos Aires (Argentina), distinguió en su laboratorio dos tipos de hemofilia: la A y la B.
La deficiencia del factor I se describió por primera vez en 1920. La deficiencia de los factores II y V se identificó en la década de 1940. En la década de 1950 se produjo una explosión de trabajos sobre deficiencias raras de factores, ya que se reconocieron por primera vez las deficiencias de FVII, X, XI y XII. En 1960, se describió la deficiencia de FXIII.
Una enfermedad real
La hemofilia se conoce a veces como «la enfermedad real», porque afectó a las familias reales de Inglaterra, Alemania, Rusia y España en los siglos XIX y XX. Se cree que la reina Victoria de Inglaterra, que gobernó entre 1837 y 1901, era portadora de hemofilia B, o deficiencia de factor IX. Transmitió el rasgo a tres de sus nueve hijos. Su hijo Leopoldo murió de una hemorragia tras una caída cuando tenía 30 años. Sus hijas Alice y Beatrice se lo transmitieron a varios de sus hijos. La hija de Alice, Alix, se casó con el zar Nicolás de Rusia, cuyo hijo Alexei tenía hemofilia. El enredo de su familia con Rasputín, el místico ruso, y su muerte durante la Revolución Bolchevique han sido relatados en varios libros y películas. La hemofilia se transmitió a través de varios miembros de la familia real durante tres generaciones después de Victoria, y luego desapareció.
Avances en el tratamiento
A principios del siglo XX, no había forma de almacenar la sangre. Las personas con hemofilia que necesitaban una transfusión solían recibir sangre entera fresca de un familiar. La esperanza de vida era de 13 años.
En 1901, el Catálogo del Cirujano General de los Estados Unidos enumeraba la cal, el oxígeno inhalado y el uso de la glándula tiroidea o la médula ósea, o el peróxido de hidrógeno o la gelatina, como tratamientos para la hemofilia. En la década de 1930, se descubrió que la dilución de ciertos venenos de serpiente provocaba la coagulación de la sangre. Estos tratamientos se utilizaron en pacientes con hemofilia.
En 1926, el Catálogo del Cirujano General de los Estados Unidos contenía una sección entera sobre el uso de transfusiones de sangre para reemplazar los factores de coagulación que faltaban. Los médicos descubrieron que los pacientes respondían fácilmente a las infusiones de plasma cuando se les administraba rápidamente después de que sufrieran hemorragias articulares y musculares espontáneas.
En 1937 los médicos de Harvard Arthur Patek y FHL Taylor publicaron un artículo en el que describían la globulina antihemofílica que se encontraba en el plasma. Podía disminuir el tiempo de coagulación en pacientes con hemofilia.
A finales de los años 50 y principios de los 60 se transfundía plasma fresco congelado en pacientes en el hospital. Sin embargo, cada bolsa del plasma contenía tan poca cantidad del factor de coagulación necesario que había que administrar enormes volúmenes del mismo. Muchos niños sufrieron graves hemorragias articulares que fueron incapacitantes. La hemorragia intracraneal podía ser mortal. En 1960, la esperanza de vida de una persona con hemofilia grave era de menos de 20 años.
Un artículo escrito por Robert Macfarlane, un hematólogo británico, en la revista Nature en 1964 describía el proceso de coagulación en detalle. La interacción de los diferentes factores en la coagulación de la sangre se denominó «cascada de la coagulación», ahora llamada cascada de la coagulación.
En 1965, la doctora Judith Graham Pool, investigadora de la Universidad de Stanford, publicó un artículo sobre el crioprecipitado. En un gran avance, descubrió que el precipitado que quedaba al descongelar el plasma era rico en factor VIII. Como el crioprecipitado contenía una cantidad importante de factor en un volumen menor, podía infundirse para controlar hemorragias graves. Los bancos de sangre podían producir y almacenar el componente, haciendo que la cirugía de emergencia y los procedimientos electivos para los pacientes con hemofilia fueran mucho más manejables.
En la década de 1970, los concentrados liofilizados en polvo que contenían factor VIII y IX estaban disponibles. Los concentrados de factor revolucionaron el cuidado de la hemofilia porque podían almacenarse en casa, lo que permitía a los pacientes «autoinfundirse» los productos de factor, aliviando los viajes al hospital para el tratamiento.
A mediados de la década de 1980, se confirmó que el VIH/SIDA podía transmitirse a través del uso de sangre y productos sanguíneos, como los utilizados para tratar la hemofilia. Aproximadamente la mitad de las personas con hemofilia en Estados Unidos acabaron infectándose con el VIH a través de productos sanguíneos contaminados; miles de personas murieron. El impacto abrumador del VIH en la comunidad de trastornos hemorrágicos se hizo sentir en las décadas siguientes.
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) también se transmitió a través de productos de factor contaminados, reunidos a partir de la sangre de cientos de miles de donantes. Antes de que se iniciaran las pruebas de detección del VHC en 1992, se calcula que el 44% de las personas con hemofilia lo habían contraído. Con la llegada de métodos de cribado y técnicas de purificación más sofisticados, el riesgo de contraer el VHC a través de los productos de factor es prácticamente nulo.
El tratamiento de la hemofilia y otros trastornos hemorrágicos avanzó en la década de 1990. Los productos de factor se volvieron más seguros a medida que se implementaron métodos de cribado más estrictos y se utilizaron métodos avanzados de inactivación viral. Además, los productos de factor sintéticos (no derivados del plasma) se fabricaron mediante tecnologías recombinantes. En 1992, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el primer producto de factor VIII recombinante. En 1997, la FDA aprobó el primer producto de factor IX recombinante. También se introdujeron otros fármacos sintéticos, como el acetato de desmopresina (DDAVP), para tratar la hemofilia A de leve a moderada y la enfermedad de von Willebrand.
En 1995, la profilaxis, un régimen de tratamiento preventivo que se realiza 2-3 veces por semana en niños con hemofilia, se hizo más común. Desde la llegada de la profilaxis, la mayoría de los niños del mundo desarrollado viven con menos dolor, sin los daños ortopédicos asociados a las hemorragias crónicas. Como resultado, la mayoría de los niños nacidos con hemofilia en los Estados Unidos hoy en día pueden esperar una vida larga, saludable y activa.
Sin embargo, algunos niños desarrollan inhibidores, o anticuerpos, al producto de factor infundido. El desarrollo de un agente de derivación en 1997 ofreció a estos pacientes un producto alternativo para ayudar a detener las hemorragias y los daños en las articulaciones.
Los primeros años del siglo XXI han traído nuevos productos recombinantes fabricados sin derivados del plasma humano o animal, lo que reduce el riesgo de reacciones alérgicas a los productos o inhibidores? Los nuevos productos de mayor duración prometen disminuir las infusiones regulares de 2 a 3 veces por semana a una vez por semana o incluso menos.
En 2013 se iniciaron tres ensayos distintos de terapia génica en instituciones de todo el país. En ellos se está probando el uso de virus como vector, o vehículos, para administrar los genes del factor IX en el hígado de los pacientes, corrigiendo su hemofilia. Debido a que el gen del factor VIII es más grande y más complicado de utilizar, los ensayos clínicos de terapia génica aún no han comenzado para los pacientes con hemofilia A.
TIMELINA
1828 – Se utiliza por primera vez el término «hemorragia». Más tarde se acortó a «hemofilia».
1926 – Erik von Willebrand identifica un trastorno hemorrágico, más tarde llamado enfermedad de von Willebrand (VWD)
1940 – se realizan transfusiones de sangre completa en el hospital
1948 – La Fundación Nacional de Hemofilia (NHF) abre como The Hemophilia Foundation, Inc.
1952 – Los investigadores describen lo que ahora se denomina proteína de coagulación del factor IX
1954 – La NHF establece un Consejo Asesor Médico, posteriormente denominado Consejo Asesor Médico y Científico (MASAC)
1955 – Primeras infusiones de factor VIII en forma de plasma
1957 – Investigadores de Suecia identifican el factor von Willebrand como la causa de la VWD
1958 – Primer uso de la profilaxis para la hemofilia A
1964 – La dra. Judith Graham Pool descubre el crioprecipitado
1968 – Primer concentrado de FVIII disponible
Década de los 70 – Comienzan los experimentos de terapia de profilaxis primaria
Década de los 70 – Disponibilidad de concentrados de factores derivados del plasma liofilizado
1977 – Identificación de la desmopresina para tratar la hemofilia leve y la enfermedad de von Willebrand
Década de los 80 – Factor VIII, FIX y factor de von Willebrand clonados
1982 – Los CDC informan de los primeros casos de SIDA entre personas con hemofilia
1985 – Primeros concentrados de factor inactivado disponibles
1992 – La La FDA aprueba los primeros productos de FVIII recombinante
1995 – La profilaxis se convierte en el estándar de tratamiento en EEUU
1997 – La FDA aprueba los primeros productos de FIX recombinante
1998 – Comienzan los primeros ensayos de terapia génica en humanos
Siglo XXI – La FDA aprueba los primeros productos de factor recombinante fabricados sin derivados del plasma humano o animal
2009 – La FDA aprueba RiaSTAP para tratar la deficiencia de factor I
2011 – La FDA aprueba Corifact para tratar la deficiencia de factor XIII
2013 – Se realizan ensayos de terapia génica en tres centros de EE.UU.