Introducción
Las exacerbaciones de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) desempeñan un papel fundamental en la historia natural de la enfermedad, afectando a su gravedad global, disminuyendo la función pulmonar, empeorando las comorbilidades subyacentes, deteriorando la calidad de vida (QoL) y conduciendo a una grave morbilidad y mortalidad.1,2 De hecho, la progresión de la EPOC está muy determinada por la frecuencia y la gravedad de las exacerbaciones, derivando en consecuencias clínicas a corto y largo plazo y en patrones potencialmente más agresivos de la enfermedad.1
Las exacerbaciones varían enormemente en cuanto a la gravedad en el momento de la presentación clínica, los factores etiológicos y la respuesta al tratamiento, lo que refleja la heterogeneidad de la enfermedad.
La definición de exacerbación de la EPOC ha evolucionado con el tiempo, pasando de definiciones más específicas a otras más amplias, basadas en los síntomas o en los eventos, en función del tratamiento necesario o de los recursos sanitarios utilizados.3 La falta de consenso entre los expertos puede ser responsable de este cambio hacia definiciones genéricas. La gran heterogeneidad clínica y fisiopatológica de las exacerbaciones de la EPOC entre los pacientes, y dentro del mismo paciente, conduce a la ausencia de una definición basada en la evidencia o generalmente acordada3.
Como tal, una definición ampliamente aceptada es de hecho de suma importancia, ya que determinaría la tasa de exacerbaciones notificadas, facilitando un enfoque clínico y de investigación más preciso de la cuestión.
Definición de exacerbación
A pesar de la creciente evidencia que apoya la importancia de las exacerbaciones de la EPOC en la carga de la enfermedad y las implicaciones en su historia natural, muchas siguen sin ser notificadas y sin ser tratadas por los profesionales de la salud.3,4 Se sabe que las exacerbaciones no comunicadas tienen un impacto en el estado de salud de los pacientes, aunque suelen ser de menor duración y gravedad.2 El reconocimiento precoz de las exacerbaciones permite una terapia temprana, lo que conlleva una recuperación más rápida, una mejor calidad de vida y un menor riesgo de hospitalización.5
La elección de una definición de exacerbación determina la tasa de los eventos observados, permitiendo un mejor tratamiento. Existen numerosas definiciones de las exacerbaciones de la EPOC, de las cuales sólo mencionaremos algunas: (a) un empeoramiento de al menos un síntoma clave (disnea, cantidad de esputo, color del esputo) durante al menos 2 días consecutivos6; (b) un empeoramiento sintomático repentino que va más allá de la variabilidad diaria7; (c) una visita no programada o de urgencia debido al empeoramiento de la EPOC o a un tratamiento con corticoides orales8; (d) el uso de antibióticos, corticoides, o ambos, o el ingreso hospitalario relacionado con el empeoramiento de los síntomas respiratorios9; (e) un empeoramiento sostenido, agudo/subagudo, de la gravedad o la frecuencia de los síntomas, como la disnea, la tos o la producción de esputo, con un aumento del deterioro de la calidad de vida, que dure al menos 3 días y que lleve al paciente a buscar atención médica o a cambiar la medicación.1
Generalmente, la mayoría de las definiciones incluyen uno de los siguientes criterios: necesidad de utilizar recursos sanitarios; el uso de una terapia adicional (antibióticos o corticosteroides); deterioro de dos síntomas principales o de un síntoma principal y dos síntomas menores (criterios de Anthonisen; síntomas principales: disnea, volumen de esputo, purulencia de esputo; síntomas menores: tos, sibilancias, dolor de garganta, síntomas coriales)10; deterioro de un síntoma mayor; cambio en dos o más síntomas; o una combinación de los criterios anteriores.11 Centralizar la definición en la aparición de síntomas mayores tiene el riesgo de no identificar las exacerbaciones con necesidad de hospitalización, así como el número total de exacerbaciones. Por otro lado, incluir los síntomas menores aumentará el número de pacientes tratados, y disminuirá el número de pacientes con necesidad de tratamiento intrahospitalario.11
Menos habitualmente, las definiciones se basan en los eventos, teniendo en cuenta la necesidad de buscar recursos sanitarios. Sin embargo, estas definiciones tienden a no captar todas las exacerbaciones, subestimando las tasas reales en un 50%, ya que los pacientes no siempre buscan atención médica.6 Además, dependen de la organización de cada sistema sanitario específico y de los recursos.
Actualmente, la Estrategia Global para el Diagnóstico, Manejo y Prevención de la EPOC, Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD) 2017 define una exacerbación como un empeoramiento agudo de los síntomas respiratorios que da lugar a una terapia adicional.2
Los autores reconocen la dificultad de establecer una definición consensuada de exacerbación de la EPOC y se inclinan por la definición proporcionada por la GOLD 20172 tras excluir el empeoramiento de las comorbilidades. Tiene la ventaja de aumentar el número de exacerbaciones detectadas, lo que permite un tratamiento precoz aunque sea a costa de un sobrediagnóstico.
Tipos de exacerbaciones
La EPOC es una enfermedad muy heterogénea, tanto durante los estados estables como los agudos, con una amplia gama de presentaciones clínicas, y la prevención de las exacerbaciones suele basarse en el fenotipo de la enfermedad estable.
Se han identificado diferentes fenotipos de exacerbaciones de la EPOC, con perfiles inflamatorios y biomarcadores específicos, y hay algunas pruebas de que estos perfiles muestran diversos patrones clínicos en términos de pronóstico y respuesta al tratamiento. Por lo tanto, la identificación de estos fenotipos y el desarrollo de un enfoque de tratamiento y estrategias de prevención específicas para cada fenotipo tiene el potencial de mejorar los resultados.
Etiológicamente, las exacerbaciones de la EPOC pueden ser precipitadas por varios factores. Las causas más comunes parecen ser las infecciones del tracto respiratorio, ya sean de predominio vírico, de predominio bacteriano, de predominio eosinófilo o mixtas.2,3,7,12-16 Las exacerbaciones también pueden ser pauciinflamatorias,16 o estar mediadas por una disminución de la temperatura media ambiental,17 la contaminación atmosférica y las comorbilidades.2,7 También se ha demostrado que el mal cumplimiento del tratamiento de mantenimiento conduce a las exacerbaciones.2,18,19 Sin embargo, en un tercio de las exacerbaciones graves de la EPOC no se puede identificar la causa.2,7
Algunos autores informan de que aproximadamente el 70% de las exacerbaciones pueden tener un origen vírico,7 mientras que otros informan de que las infecciones bacterianas representan más del 50% de los episodios agudos.14,15 La infección bacteriana suele estar mediada por Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa.16 La aparición de infecciones mixtas vírico-bacterianas también se ha confirmado en varios estudios.7,12-14
Al menos el 50% de los pacientes tienen bacterias en las vías respiratorias inferiores durante las exacerbaciones de la EPOC, pero una proporción significativa de estos pacientes también tienen bacterias que colonizan las vías respiratorias en la fase estable de la enfermedad.20 Existen indicios de que la carga bacteriana aumenta durante algunas exacerbaciones y de que la adquisición de nuevas cepas bacterianas se asocia a los episodios de exacerbación.2 La probabilidad de atribuir una exacerbación a una infección bacteriana se establece mediante los criterios de Anthonisen, y se asocia a lo siguiente: aumento del grado de disnea, aumento de la producción de esputo y aumento de la purulencia del esputo.7 Las exacerbaciones asociadas a bacterias también pueden identificarse mediante biomarcadores como la IL-1β en esputo (sensibilidad del 90% y una especificidad del 80%) y la proteína C reactiva (PCR) en suero (sensibilidad del 60% y una especificidad del 70%).16 En cuanto a las exacerbaciones de predominio vírico, los mismos autores describen el CXCL10 como el mejor biomarcador, con una sensibilidad del 75% y una especificidad del 65%.16
También existe un subconjunto de pacientes en los que predomina una inflamación eosinofílica de las vías respiratorias, que se asocia a una mayor mortalidad por cualquier causa.16 Estos pacientes manifiestan un aumento de los recuentos de eosinófilos en la periferia y en el esputo, y pueden representar el subgrupo susceptible de recibir un tratamiento basado en corticosteroides sistémicos.16
Con menor frecuencia, los pacientes revelan un patrón pauciinflamatorio, con cambios limitados en el perfil inflamatorio, así como bajas concentraciones de mediadores en el esputo relacionadas con etiologías bacterianas, víricas o eosinofílicas.16
Las comorbilidades pueden actuar como factores etiológicos, desencadenando exacerbaciones pero también mimetizándolas.7 Estas condiciones incluyen la neumonía, la embolia pulmonar, la insuficiencia cardíaca congestiva, la arritmia cardíaca, el neumotórax y el derrame pleural, deben ser consideradas, y tratadas si están presentes.2,19
Se debe hacer un diagnóstico de certeza o de probabilidad, realizar un diagnóstico diferencial y establecer un diagnóstico etiológico.7 La etiología puede determinarse parcialmente a partir de la tarjeta de diario y esto enfatiza la importancia de un seguimiento cuidadoso de los pacientes para detectar las exacerbaciones.3
Identificación de las exacerbaciones
La identificación precoz de las exacerbaciones es de suma importancia ya que estos eventos tienen un gran impacto en la morbilidad, la mortalidad y la calidad de vida de los pacientes.2,6,7,21 Se estima que menos de un tercio de las exacerbaciones se notifican, siendo el número de síntomas al inicio el factor predictivo más importante a la hora de notificar una exacerbación,6 lo que significa que si hay más síntomas es más probable que el paciente notifique una exacerbación. Por lo tanto, es necesario un cuestionario específico que capte el inicio de una exacerbación.
Los cuestionarios pueden ser autoadministrados, basados en la autopercepción, los síntomas y los registros de calidad de vida, y pueden detectar cambios clínicos significativos.22-26 Las escalas que se basan en los síntomas parecen ser más adecuadas para apoyar las decisiones clínicas.27-29
Existen varios cuestionarios para la evaluación tanto de los síntomas como de la calidad de vida de los pacientes con EPOC, a saber, el Consejo de Investigación Médica modificado (mMRC), el Cuestionario Clínico de la EPOC (CCQ), el Test de Evaluación de la EPOC (CAT), y el Cuestionario de Calidad de Vida Relacionada con la Salud de St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ).2,6
Cuestionarios como el mMRC, el CCQ y el CAT pueden ser útiles en la evaluación de las exacerbaciones.1 Aunque no se ha validado un aumento específico de la puntuación del CAT, que sugiera la presencia de una exacerbación,7 dos estudios han demostrado que este cuestionario es sensible al cambio del estado de salud asociado a las exacerbaciones de la EPOC,30,31 y que los cambios en el CAT se correlacionan bien con los cambios en el SGRQ.31 De hecho, el CAT puede utilizarse para predecir las exacerbaciones de la EPOC, el deterioro del estado de salud, la depresión y la mortalidad.27 Otro estudio propone que, en atención primaria, podría utilizarse una versión abreviada y más específica del CCQ para detectar las exacerbaciones mediante la medición de la producción de disnea, tos y flema32. El CCQ resultó ser un método prometedor de baja carga para detectar exacerbaciones no comunicadas, en un estudio prospectivo multicéntrico.24 Los diarios de síntomas (eDiary) también se han utilizado tanto en la práctica clínica como en el ámbito de la investigación para identificar y predecir el empeoramiento de los síntomas. En los estudios FLAME y SPARK se han capturado las exacerbaciones utilizando esta herramienta.33,34 Un estudio que utilizó la recopilación de diarios de síntomas de la EPOC basada en teléfonos inteligentes permitió la identificación casi completa de las exacerbaciones al inicio.35 En cuanto a la herramienta EXAcerbations of Chronic pulmonary disease Tool (EXACT), se ha encontrado que las exacerbaciones cumplían plenamente los criterios de un evento EXACT, en un diario de resultados informado por el paciente, sin embargo, esto es más útil para la investigación que para la práctica clínica.23
Se reconoce que es necesario seguir investigando para identificar nuevas características asociadas a los síntomas y a las señales fisiológicas que puedan permitir la detección precoz de los deterioros en la EPOC.21 Dado que la mayoría de los cuestionarios siguen teniendo una utilidad clínica limitada, el panel recomienda el uso de escalas de síntomas, ya que parecen ser más valiosas.
Severidad y derivación
Se debe determinar el grado de gravedad de las exacerbaciones para definir el escenario de manejo.7 Sin embargo, todavía se carece de un sistema de clasificación de gravedad consensuado y universal para una exacerbación1 y no existen criterios establecidos para la evaluación de la gravedad en pacientes menos graves, que no requieren atención hospitalaria3.
La escala de gravedad de la Sociedad Torácica Americana/Sociedad Respiratoria Europea puede utilizarse en la evaluación de las exacerbaciones: el paciente de nivel I (leve) es tratado en casa; el paciente de nivel II (moderado) requiere hospitalización; y la exacerbación de nivel III (grave) conduce a la insuficiencia respiratoria, una de las indicaciones para los cuidados intensivos36. Existen otras escalas de gravedad, por ejemplo, en las exacerbaciones leves el paciente es tratado en casa, en las exacerbaciones moderadas el paciente es medicado con corticoides sistémicos, antibióticos o ambos, y las exacerbaciones graves requieren ingreso hospitalario o tratamiento de urgencia.34 Yawn et al. proponen un algoritmo para el manejo de las exacerbaciones de diferente gravedad.36
Las recomendaciones de la GOLD 2017 clasifican las exacerbaciones en leves -tratadas sólo con broncodilatadores de acción corta, SABDs-, moderadas -tratadas con SABDs más antibióticos y/o corticoides orales-, graves -el paciente requiere hospitalización o acude a urgencias; estas exacerbaciones pueden asociarse también a insuficiencia respiratoria aguda- y muy graves si requieren ingreso en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI).2 En 2013, Trigueros Carrero propuso una clasificación más compleja, clasificando las exacerbaciones en leves, moderadas, graves y muy graves, basándose en la historia clínica pasada, los antecedentes de la enfermedad actual, las características del examen clínico y la gravedad de la EPOC estable.7 El panel considera que, a pesar de ser una clasificación interesante, que comprende una mayor complejidad de características, tiene un valor pronóstico limitado y no ha sido validada para su uso clínico.
Las indicaciones potenciales para la evaluación de la hospitalización se centran en la insuficiencia respiratoria aguda, los síntomas graves como el empeoramiento repentino de la disnea en reposo, la frecuencia respiratoria elevada, la disminución de la saturación de oxígeno, la confusión y la somnolencia, la falta de respuesta al tratamiento médico inicial, la presencia de comorbilidades graves y el apoyo domiciliario insuficiente.2 El protocolo del NHS para el manejo de las exacerbaciones de la EPOC en atención primaria también recomienda la derivación a un Hospital en las exacerbaciones graves, ya que los pacientes deben ser evaluados por un especialista en entornos adecuados.37 Un estudio propone que el TAC proporciona una puntuación fiable, con puntuaciones que aumentan en el momento de la exacerbación y que reflejan su gravedad.38
Para los pacientes que están hospitalizados, las directrices de la GOLD 2017 proponen diferenciar los que tienen y los que no tienen insuficiencia respiratoria, y, entre los primeros, entre los que tienen y los que no tienen una enfermedad potencialmente mortal.2 Se trata de una clasificación simple, sin embargo de utilidad operativa limitada, y es la opinión del panel que no ayuda en la toma de decisiones clínicas.
El panel recomienda que una clasificación útil debe incluir rasgos de las características de la enfermedad de base, así como las características del empeoramiento clínico.
ManejoFase aguda
El manejo óptimo debe tener en cuenta no sólo la gravedad sino también el tipo de exacerbación, con el fin de seleccionar el tratamiento adecuado y mejorar los resultados. Existe una tabla de colores estandarizada para diferenciar las exacerbaciones bacterianas de las no bacterianas por el color del esputo, que separa las exacerbaciones que pueden manejarse con seguridad sin antibiótico de las que requieren un antibiótico.3,7,12 Esta tabla de colores tiene una sensibilidad del 94,4% y una especificidad del 77,0%.39 El color del esputo puede ser clasificado de forma reproducible por técnicos entrenados utilizando esta tabla de colores estandarizada.
Una exacerbación asociada a la producción de esputo purulento se asociará a una gran carga bacteriana, y debería responder a un tratamiento antibiótico adecuado, mientras que una exacerbación asociada a un resfriado común o a síntomas del tracto respiratorio superior es probable que sea de origen viral.3,7,12 Las exacerbaciones asociadas a infecciones víricas están relacionadas con una mayor inflamación de las vías respiratorias que las no víricas y, por tanto, cabría esperar que estas exacerbaciones respondieran mejor al tratamiento con agentes antiinflamatorios.3 Se ha informado de que los niveles de PCR son más altos en las infecciones bacterianas y, por lo tanto, pueden ser un biomarcador útil para el manejo de las exacerbaciones en pacientes con enfermedad grave.14 La procalcitonina se ha evaluado ampliamente como biomarcador de las exacerbaciones agudas bacterianas de la EPOC y se ha demostrado que puede utilizarse con seguridad para reducir los antibióticos inadecuados en las exacerbaciones agudas de la EPOC.40 Un nivel elevado de eosinófilos es un biomarcador de las exacerbaciones que responden mejor al tratamiento con corticosteroides.16
Determinar la frecuencia de las exacerbaciones es importante para el éxito del tratamiento con selección empírica de antibióticos,41 ya que se ha observado una etiología bacteriana diferente según el número de episodios anuales.13,41
El manejo de las exacerbaciones agudas debe basarse en su gravedad.
Prevención de futuras exacerbaciones
Las estrategias para la prevención de las exacerbaciones incluyen enfoques no farmacológicos y farmacológicos. El abandono del tabaco, la vacunación antigripal y antineumocócica, la rehabilitación pulmonar temprana y el fomento de la actividad física de los pacientes son estrategias probadas. En cuanto al tratamiento farmacológico, LABA+LAMA son la opción preferida para los pacientes sintomáticos, reservándose los CSI, los macrólidos o los inhibidores de la fosfodiesterasa para subpoblaciones específicas de pacientes.2,4,36
Un cambio de ≤4 puntos en la puntuación del CAT al alta hospitalaria en comparación con la obtenida al ingreso en el hospital debido a una exacerbación grave predice el fracaso terapéutico, es decir, una nueva exacerbación, el reingreso en el hospital o la muerte en los tres meses siguientes.42 El TAC parece ser una herramienta sencilla para ayudar a identificar a los pacientes con mayor riesgo de sufrir nuevas exacerbaciones.22 Las exacerbaciones virales no parecen estar asociadas a una mayor tasa de exacerbaciones sucesivas o de mortalidad durante el año siguiente.43
Conclusiones
La identificación y correcta evaluación de las exacerbaciones de la EPOC es vital, dado que influirá en gran medida en el éxito de la terapia y en el impacto sobre la morbilidad, la mortalidad y la calidad de vida de los pacientes. En la actualidad, se carece de cuestionarios clínicamente útiles y de un sistema de clasificación generalizado para evaluar la gravedad de las exacerbaciones que pueda utilizarse en todos los entornos, lo que podría no sólo llevar a una infradeclaración de las exacerbaciones menos graves, sino que también podría dificultar su gestión adecuada.
Función de la fuente de financiación
La financiación de este artículo fue proporcionada por Novartis Portugal. La financiación se utilizó para acceder a toda la bibliografía científica necesaria y cubrir los gastos de la reunión. Novartis Portugal no tuvo ningún papel en la recogida, análisis e interpretación de los datos, en la redacción del artículo y en la decisión de presentar el artículo para su publicación.
Conflictos de intereses
Los autores declaran colaborar y recibir honorarios de Novartis y de otras compañías farmacéuticas distintas de Novartis, ya sea a través de la participación en reuniones del consejo asesor o de consultoría, de simposios en congresos, de la realización de ensayos clínicos, de ensayos iniciados por los investigadores o de subvenciones.