Discusión
Este informe describe la inmunorreactividad a antígenos musculares -incluyendo desmina, α-SMA y miogenina- en el liposarcoma canino. Hay informes raros de inmunoreactividad del liposarcoma a los marcadores musculares en animales.8,19 El músculo esquelético y la grasa blanca pueden compartir un origen embriológico común, y es posible que la inmunoreactividad de los tumores adipocíticos a los marcadores musculares refleje este origen mesenquimal común.28 Esta información tiene relevancia para los patólogos veterinarios porque si el liposarcoma canino puede ser inmunoreactivo a los marcadores musculares, estas neoplasias pueden ser diagnosticadas erróneamente como rabdomiosarcoma, especialmente en neoplasias poco diferenciadas. Esto tiene implicaciones pronósticas, ya que el rabdomiosarcoma canino suele ser una neoplasia más maligna y no se clasifica con el esquema de clasificación estándar del STS.7 Aunque es difícil de cuantificar en la literatura, la experiencia de los autores es que algunas células pueden estar vacuoladas en varias neoplasias, y esto puede hacer sospechar de una neoplasia adipocitaria e indicar la necesidad de la IHC en el diagnóstico. La histomorfología por sí sola se considera suficiente para el diagnóstico de liposarcoma en el liposarcoma bien diferenciado, los liposarcomas pleomórficos en los que ≥50% de la neoplasia está compuesta por lipoblastos, y el liposarcoma desdiferenciado en el que ≥50% de la neoplasia está bien diferenciada.16 Para los casos restantes (es decir, todos los liposarcomas mixoides, los liposarcomas pleomórficos en los que <50% de la neoplasia está compuesta por lipoblastos, y los liposarcomas desdiferenciados en los que <50% de la neoplasia está bien diferenciada), pueden ser necesarias las tinciones de IHC y de lípidos para establecer un diagnóstico definitivo.
En este estudio se seleccionaron la desmina y la α-SMA porque son los marcadores musculares más comúnmente reportados como inmunorreactivos para el liposarcoma en los liposarcomas pleomórficos en humanos14. Nuestros resultados indican que esto también es cierto en el liposarcoma canino, ya que la desmina y la actina α-SMA fueron los marcadores musculares más comúnmente expresados en este estudio. La desmina se considera con frecuencia un antígeno específico del músculo, pero investigaciones recientes han revelado su especificidad relativamente baja.4,14 Este estudio y otros anteriores han informado de la inmunorreactividad de la desmina en varias neoplasias humanas y caninas no musculares, como el osteosarcoma, el liposarcoma, el lipoblastoma, el lipoma y el hemangiopericitoma.2,14,19,21,28 La literatura sobre la especificidad de la α-SMA es variada, con algunos informes que indican que es específica y útil para diferenciar las neoplasias de origen miogénico y otros que sugieren que su especificidad es limitada.6,19,28 Los resultados de este estudio están de acuerdo con los informes anteriores sobre la especificidad moderada de la α-SMA, ya que el 28% de los liposarcomas eran inmunorreactivos a este marcador. La miogenina se considera generalmente un marcador más específico y sensible para la neoplasia específica del músculo que la α-SMA o la desmina.4,5 En referencia a su alta especificidad, se ha informado de que la miogenina sólo tiene una escasa inmunorreactividad en neoplasias de células fusiformes no musculares en personas.5 Esto se ve respaldado por los hallazgos de este estudio, en el que la miogenina fue el marcador muscular menos común para ser inmunorreactivo en los liposarcomas caninos, con reactividad en sólo el 12% de los casos; en esos casos, la inmunorreactividad fue leve.
En los seres humanos, se informa de que el liposarcoma bien diferenciado, el liposarcoma desdiferenciado y el liposarcoma pleomórfico expresan marcadores musculares.16 En este estudio, no sólo el liposarcoma bien diferenciado, el liposarcoma desdiferenciado y el liposarcoma pleomórfico expresaron de forma variable marcadores musculares, sino que también 1 liposarcoma mixoide expresó un marcador muscular (es decir, α-SMA); hasta donde sabemos, este último no se ha registrado en el liposarcoma humano.14 El homólogo del doble minuto 2 de ratón (MDM2) es una ubiquitina ligasa cuya expresión se ha notificado en varios tipos de neoplasias caninas, incluidos los tumores de las glándulas hepatoides, el mastocitoma y el carcinoma de las glándulas mamarias. La expresión inmunohistoquímica de MDM2 se ha utilizado con creciente frecuencia en el liposarcoma humano para confirmar la malignidad, ya que este marcador casi nunca se expresa en los tumores benignos de grasa. MDM2 es positivo sólo en un subconjunto de liposarcomas bien diferenciados y liposarcomas desdiferenciados y debería ser negativo en la mayoría de liposarcomas mixoides y liposarcomas pleomórficos en humanos.16 Un estudio anterior informó de la expresión de MDM2 en liposarcomas bien diferenciados, liposarcomas desdiferenciados y liposarcomas mixoides en perros, y varios liposarcomas que se clasificaron originalmente como liposarcomas bien diferenciados en función de la histomorfología se reclasificaron como liposarcomas pleomórficos en función de la falta de expresión de MDM2.2 Aunque MDM2 se agrupa con ciertos subtipos de liposarcoma, no es inmunorreactiva en el 100% de los liposarcomas bien diferenciados y, por tanto, no es sensible para el diagnóstico. En humanos, la expresión de MDM2 no se recomienda como diagnóstico confirmatorio sino como parte de un panel de IHC para determinar la malignidad y el subtipo.16
Aunque UCP1 se ha considerado tradicionalmente un marcador del tejido adiposo marrón, se ha informado de la expresión de UCP1 en el cerebro murino; músculo esquelético; timocitos; células de islotes pancreáticos; músculo liso uterino; tejido adiposo blanco de ratones knockout con un receptor de vitamina D defectuoso; queratinocitos humanos, glándulas sudoríparas, folículos pilosos, glándulas sebáceas, células de islotes pancreáticos y adipocitos «beige»; células de islotes pancreáticos de macacos; y timocitos de rata.1,13,17,20,22,23 A la luz de la diversa expresión celular de la UCP1, se han sugerido nuevas funciones para la UCP1, incluyendo la ayuda a la contractilidad muscular y la protección contra el estrés oxidativo.20,23 En este estudio, la expresión de la UCP1 por parte de las células neoplásicas de liposarcoma y las células con múltiples vacuolas citoplasmáticas pequeñas en el tejido adiposo blanco de control fue particularmente interesante. Investigaciones recientes revelaron que algunas de las células del tejido adiposo blanco expresan UCP1 en determinadas condiciones, como la exposición al frío. Estas células capaces de expresar UCP1 se han denominado adipocitos beige para diferenciarlas de los adipocitos marrones o blancos.10 Además, un estudio sobre un hibernoma humano reveló que una subpoblación de adipocitos marrones neoplásicos se diferencian en adipocitos blancos y presentan una tinción más débil y más irregular para UCP1 que los adipocitos marrones.18 Esto sugiere que algunos adipocitos blancos neoplásicos transdiferenciados son inmunorreactivos a UCP1 pero tienen una inmunorreactividad ligeramente más débil que sus homólogos adipocitos marrones, lo que puede ser una causa del patrón de tinción más débil observado en las células neoplásicas en el estudio actual en comparación con otros estudios publicados sobre hibernomas caninos. Una razón adicional para una inmunorreactividad más débil en este estudio en comparación con los informes anteriores de hibernoma canino es que el anticuerpo UCP1 se diluyó a 1:100 en este estudio, pero estaba 5 veces más concentrado en los otros informes de hibernoma canino.25,27 Se desconoce en el presente estudio si la expresión de UCP1 por parte de las células neoplásicas representa la transdiferenciación de los adipocitos blancos a adipocitos marrones, la expresión aberrante de UCP1 en los adipocitos blancos, la transformación neoplásica de los adipocitos beige o la reacción cruzada del anticuerpo contra UCP1 humana con una proteína canina diferente.
A la luz del creciente número de funciones potenciales de UCP1 y del mayor número de tipos de células que pueden ser capaces de expresar UCP1, la inmunorreactividad de este antígeno debe interpretarse con una lente más amplia que considere otros tipos de células además de los adipocitos marrones, particularmente en los tejidos caninos. Esto es especialmente relevante a la hora de diferenciar entre hibernomas y liposarcomas caninos, de los que se ha informado que expresan marcadores musculares y UCP1. Los hibernomas, sin embargo, son un tumor benigno y deberían carecer de atipia celular y otras características de malignidad. En un informe reciente se diagnosticaron varios casos de hibernomas retrobulbares caninos basándose en la expresión de UCP1 en todos los casos y en las abundantes mitocondrias identificadas ultraestructuralmente en 1 caso. Sin embargo, la abundancia de mitocondrias es una característica ultraestructural prominente en el componente epitelioide de algunos liposarcomas pleomórficos humanos,12 y la expresión de UCP1 se identificó en muchos liposarcomas caninos en este estudio. A la luz del solapamiento de las características ultraestructurales y los perfiles inmunohistoquímicos de los hibernomas y los liposarcomas, la histomorfología debe utilizarse como el principal factor de diferenciación entre los liposarcomas caninos y los hibernomas, y la diferenciación de estas 2 neoplasias debe hacerse con precaución. Desde el punto de vista histológico, los hibernomas son tumores de adipocitos marrones con citoplasma grueso y granular y núcleos situados en el centro con un patrón lobular distintivo; las figuras mitóticas y la atipia celular suelen estar ausentes.15 Ninguna de las neoplasias de este estudio tenía características histológicas consistentes con el hibernoma.
La proporción de subtipos de liposarcoma canino en este estudio es similar a la comunicada previamente, ya que el subtipo de liposarcoma canino más común era el liposarcoma bien diferenciado, seguido en frecuencia descendente por el liposarcoma pleomórfico, el liposarcoma mixoide y el liposarcoma desdiferenciado.2 El liposarcoma bien diferenciado es también el subtipo más común de liposarcoma humano, pero en contraste con los perros, los subtipos de liposarcoma mixoide y liposarcoma desdiferenciado humanos son más comunes que el liposarcoma pleomórfico.16
Los sarcomas de tejidos blandos comprenden entre el 7% y el 15% de todos los tumores cutáneos y subcutáneos en el perro. Un obstáculo común a la hora de clasificar y, a su vez, pronosticar estos tumores es la dificultad para determinar el tipo histológico específico.7 Dado que el liposarcoma tiene un perfil inmunohistoquímico similar al del rabdomiosarcoma, un diagnóstico erróneo puede conducir a un pronóstico inexacto y a recomendaciones de tratamiento inadecuadas. Esto es especialmente importante en el caso de los subtipos de liposarcoma que tienen una histomorfología coincidente con los subtipos de rabdomiosarcoma. Por el contrario, los liposarcomas bien diferenciados pueden ser diagnosticados erróneamente como hibernomas si el diagnóstico se basa únicamente en la inmunorreactividad de UCP1, con una subestimación del riesgo.25 Los hallazgos de este estudio aclaran el perfil inmunohistoquímico del liposarcoma e indican que existe un solapamiento en la expresión de varios antígenos musculares y UCP1 entre el hibernoma, el liposarcoma y el rabdomiosarcoma.