PRODUCCIÓN Y METABOLISMO DE LA DOPAMINA
La dopamina se sintetiza a partir del aminoácido tirosina. La tirosina se convierte en DOPA mediante la enzima tirosina hidroxilasa.
La DOPA se convierte en dopamina (DA) mediante la enzima DOPA descarboxilasa (DOPADC).
Esta dopamina se empaqueta y almacena en las vesículas sinápticas a través del transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) y se almacena hasta su liberación en la sinapsis.
Receptores de dopamina:
Cuando la dopamina se libera durante la neurotransmisión, actúa sobre 5 tipos de receptores postsinápticos (D1-D5).
Existe un mecanismo de retroalimentación negativa a través del receptor presináptico D2 que regula la liberación de dopamina de la neurona presináptica.
Descomposición de la dopamina
Cualquier exceso de dopamina también es «barrido» de la sinapsis por el transportador de dopamina (DAT) y almacenado en las vesículas a través de VMAT2.
La dopamina es descompuesta por la monoamino oxidasa A (MAO-A), la MAO-B y la catecol-o-metiltransferasa (COMT).
Puntos de aprendizaje:
- La tirosina hidroxilasa es el paso que limita la producción de dopamina. Su expresión está significativamente aumentada en la sustancia negra de los pacientes con esquizofrenia en comparación con los sujetos sanos normales.
- La carbidopa es un inhibidor periférico de la DOPA-descarboxilasa que se administra conjuntamente con la levodopa. La carbidopa impide la conversión de levodopa en dopamina en la periferia, permitiendo así que una mayor cantidad de levodopa atraviese la barrera hematoencefálica para ser convertida en dopamina para su efecto terapéutico.
- La metanfetamina aumenta la dopamina extracelular al interactuar en el transportador vesicular de monoaminas-2 (VMAT2) para inhibir la captación de dopamina y promover la liberación de dopamina de las vesículas sinápticas, aumentando la dopamina citosólica disponible para el transporte inverso por el transportador de dopamina (DAT).
- La valbenazina, un inhibidor altamente selectivo del VMAT2, ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de la discinesia tardía.
- Existen pruebas convincentes de que la disfunción presináptica de la dopamina da lugar a un aumento de la disponibilidad y la liberación de dopamina y se ha demostrado que esto está asociado a los síntomas prodrómicos de la esquizofrenia. Además, también se ha demostrado que la capacidad de síntesis de la dopamina aumenta de forma constante con la aparición de síntomas psicóticos graves.
- La transmisión dopaminérgica en el córtex prefrontal está mediada principalmente por los receptores D1, y la disfunción D1 se ha relacionado con el deterioro cognitivo y los síntomas negativos de la esquizofrenia.
Las 4 vías de la dopamina en el cerebro
1.La vía mesolímbica
- La vía se proyecta desde el área tegmental ventral (ATV) hasta el núcleo accumbens en el sistema límbico.
- La hiperactividad de la dopamina en la vía mesolímbica media los síntomas psicóticos positivos. La vía también puede mediar la agresión.
- La vía mesolímbica es también el lugar de la vía de la recompensa y media el placer y la recompensa. Los antipsicóticos pueden bloquear los receptores D2 en esta vía reduciendo los efectos del placer. Esta puede ser una explicación de por qué los individuos con esquizofrenia tienen una mayor incidencia de tabaquismo, ya que la nicotina aumenta la dopamina en la vía de la recompensa (hipótesis de la automedicación)
- El antagonismo de los receptores D2 en la vía mesolímbica trata los síntomas psicóticos positivos.
- Hay un requisito de ocupación con el umbral mínimo del 65% de ocupación para que el tratamiento sea eficaz. Las observaciones apoyan esta relación entre la ocupación de los receptores D2 y la respuesta clínica en el sentido de que el 80% de los respondedores tienen una ocupación de los receptores D2 por encima de este umbral después del tratamiento.
2.La vía mesocortical
- Se proyecta desde el ATV a la corteza prefrontal.
- Las proyecciones a la corteza prefrontal dorsolateral regulan la cognición y el funcionamiento ejecutivo.
- Las proyecciones a la corteza prefrontal ventromedial regulan las emociones y el afecto.
- La disminución de la dopamina en la proyección mesocortical a la corteza prefrontal dorsolateral se postula como responsable de los síntomas negativos y depresivos de la esquizofrenia.
- La nicotina libera dopamina en las vías mesocorticales aliviando los síntomas negativos (hipótesis de la automedicación).
3.La vía nigroestriatal
- Se proyecta desde las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra hasta los ganglios basales o el estriado.
- La vía nigroestriada media los movimientos motores.
- El bloqueo de los receptores D2 de la dopamina en esta vía puede provocar distonía, síntomas parkinsonianos y acatisia.
- La hiperactividad de la dopamina en la vía nigroestriada es el mecanismo que se postula en los trastornos del movimiento hipercinético, como la corea, los tics y las discinesias.
- El bloqueo prolongado de los receptores D2 en la vía nigroestriada puede provocar discinesia tardía.
- Se proyecta desde el hipotálamo hasta la hipófisis anterior.
- La vía TI inhibe la liberación de prolactina.
- El bloqueo de los receptores D2 en esta vía puede provocar hiperprolactinemia que se manifiesta clínicamente como amenorrea, galactorrea y disfunción sexual.
- La hiperprolactinemia a largo plazo puede estar asociada a la osteoporosis.
4.La vía tuberoinfundibular (TI)
Conceptualización de la esquizofrenia
Basado en la comprensión anterior, la esquizofrenia se conceptualiza mejor como una entidad compleja que implica múltiples vías.
En la práctica clínica, puede haber un enfoque desproporcionado en los síntomas psicóticos positivos.
Sin embargo, es importante reconocer que los síntomas afectivos (e.g depresivos), negativos y cognitivos son una parte fundamental de la esquizofrenia y deben tenerse en cuenta en el tratamiento.
El objetivo del tratamiento, por tanto, es modular el tratamiento creando un equilibrio entre la eficacia y la reducción de los efectos secundarios.
El equilibrio se consigue mediante el bloqueo óptimo de la dopamina en la vía mesolímbica mientras se preserva (o se potencia) la transmisión de la dopamina en las otras vías.
DOPAMINA Y ESQUIZOFRENIA
La hipótesis de la dopamina en la esquizofrenia ha pasado de la hipótesis del receptor de la dopamina (aumento de la transmisión de la dopamina en los receptores postsinápticos) a centrarse en la hiperdopaminergia estriatal presináptica.
Según Howes y Kapur-
Esta hipótesis da cuenta de los múltiples factores de riesgo ambientales y genéticos de la esquizofrenia y propone que éstos interactúan para canalizarse a través de una vía final común de hiperdopaminergia presináptica estriatal.
Además de canalizar a través de la desregulación de la dopamina, los múltiples factores de riesgo ambientales y genéticos influyen en el diagnóstico al afectar a otros aspectos de la función cerebral que subyacen a los síntomas negativos y cognitivos. La esquizofrenia es, pues, una desregulación dopaminérgica en el contexto de un cerebro comprometido.
Lea más sobre la imagen molecular de las anomalías de la dopamina en la esquizofrenia.
Implicaciones clínicas
La hipótesis de que la última vía común es la desregulación presináptica de la dopamina tiene algunas implicaciones clínicas importantes. En primer lugar, implica que los fármacos antipsicóticos actuales no están tratando la anormalidad primaria y están actuando aguas abajo. Mientras que los fármacos antipsicóticos bloquean el efecto de la liberación inapropiada de dopamina, pueden paradójicamente empeorar la anomalía primaria al bloquear los autorreceptores D2 presinápticos, lo que da lugar a un aumento compensatorio de la síntesis de dopamina.
Esto puede explicar por qué los pacientes recaen rápidamente al suspender su medicación, y si los fármacos pueden incluso empeorar la anomalía primaria, también explica una recaída más grave después de interrumpir el tratamiento. Esto sugiere que el desarrollo de fármacos debe centrarse en la modulación de la función dopaminérgica presináptica del estriado, ya sea directamente o a través de efectos ascendentes.
Concepto de saliencia
En general, el papel de la dopamina es mediar la saliencia motivacional y, por lo tanto, le da a una persona la capacidad de determinar qué estímulo atrae su atención e impulsa el comportamiento posterior.
La esquizofrenia se asocia con una atribución aberrante de la saliencia debido a la desregulación de la transmisión de la dopamina estriatal.
La desregulación del sistema de la dopamina conduce en última instancia a que los estímulos irrelevantes sean más prominentes, lo que proporciona una base para los fenómenos psicóticos tales como las ideas de referencia, donde los acontecimientos cotidianos pueden ser revestidos con un sentido elevado de significado extraño. Además, esta atribución errónea de saliencia puede conducir a comportamientos paranoicos y delirios de persecución.
LIMITACIONES DE LA HIPÓTESIS DE LA DOPAMINA EN LA ESQUIZOFRENIA
Las investigaciones actuales muestran que un tercio de los individuos con esquizofrenia no responden a los antipsicóticos no clozapínicos a pesar de los altos niveles de ocupación de los receptores D2.
Además, un estudio en el que se utilizó tetrabenazina (utilizada como aumento), que agota la dopamina presináptica, no resultó eficaz para aumentar la respuesta clínica en la esquizofrenia.
Por lo tanto, para un número significativo de pacientes con esquizofrenia, la base de sus síntomas no está relacionada con la disfunción dopaminérgica o está asociada con algo más que el exceso de dopamina.
Alternativamente, esto también podría significar que para algunos pacientes con esquizofrenia podría existir un subtipo no dopaminérgico de esquizofrenia.
La actual hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia no explica adecuadamente los síntomas cognitivos y negativos. Los tratamientos actuales que modulan la transmisión de la dopamina sólo tienen efectos modestos en la mejora de estos síntomas.
La hipótesis de la dopamina ha tardado dos décadas en evolucionar y alcanzar su estado actual. Pruebas más recientes demuestran que otro neurotransmisor, el glutamato, desempeña un papel esencial en la esquizofrenia.
Es probable que el futuro depare muchos más secretos sobre la esquizofrenia que deberían desvelarse con los avances en la comprensión del cerebro.
Aprenda más:
Guía simplificada de los mecanismos de acción de los antipsicóticos orales