Potter debutó en la pantalla en 1994, en la telenovela de la CBS The Young and the Restless como Sharon Newman. En 1995, Potter apareció en el vídeo musical de la canción «Tall, Tall Trees» del artista country Alan Jackson. Posteriormente apareció en varios largometrajes, como Con Air (interpretando a la esposa del personaje de Nicolas Cage) y protagonizando junto a Robin Williams Patch Adams. En 1998, interpretó el interés amoroso del condenado corredor de fondo Steve Prefontaine en la película Without Limits, y también apareció en la comedia británica Martha, Meet Frank, Daniel and Laurence (1998). En 2001, tuvo dos papeles importantes, co-protagonizando con Freddie Prinze, Jr. en Head Over Heels, y en el thriller Along Came a Spider con Morgan Freeman, basado en el best-seller de James Patterson.
En 2004, Potter interpretó el papel de Alison Gordon en la primera película de Saw. Posteriormente, Potter trabajó en televisión. Fue miembro del reparto del drama legal de la ABC Boston Legal, pero lo dejó durante la segunda temporada. En 2009, Potter se convirtió en miembro del reparto de la nueva serie de TNT Trust Me, que fue cancelada tras la primera temporada debido a los bajos índices de audiencia. En 2009, tuvo un papel principal en el remake del thriller de terror La última casa a la izquierda, de Wes Craven, junto a Tony Goldwyn.
Potter interpretó el papel de Kristina Braverman en la comedia-drama Parenthood, recibiendo elogios de la crítica por su actuación en la cuarta temporada. En 2013, ganó el premio Critics’ Choice Television Award a la mejor actriz secundaria de drama y fue nominada al Globo de Oro a la mejor actriz secundaria de serie, miniserie o película para televisión por su papel en la serie.
En 2014, Potter creó Monica Potter Home, un negocio de artículos para el hogar de alta gama, cuidado natural de la piel y decoración del hogar en Cleveland, Ohio. El negocio comenzó basándose en su régimen de cuidado de la piel que hacía uso de aceites esenciales de espino amarillo. Su padre empezó a utilizar un bálsamo, un producto natural, en ella cuando era una niña pequeña debido a su eczema. El negocio es un asunto familiar; su madre y sus hermanas trabajan para ella en el negocio. En 2017, con el negocio fracasando, colaboró con Marcus Lemonis, del programa The Profit de la CNBC. Ella y su negocio aparecieron con su familia y compañeros de trabajo en el episodio 4 de la quinta temporada.
En 2015, Potter estuvo acompañada por su madre y sus tres hermanas en Celebrity Family Feud. Al año siguiente, apareció en un reality de HGTV titulado Welcome Back Potter, que narraba la compra y restauración de la casa de su infancia en Cleveland, Ohio, treinta años después de que la familia la vendiera en 1987.
En 2016, el líder de Counting Crows, Adam Duritz, confirmó que la canción Mrs Potter’s Lullaby, del álbum This Desert Life (1999), fue escrita sobre una versión imaginaria de ella, ya que nunca se habían conocido. Duritz explicó que la serendipia hizo que se conocieran (por primera vez) en una cena informal con amigos de la industria el día en que la banda grababa la canción, y Potter volvió al estudio con Duritz para verles grabar. Se hicieron amigos, y una cinta que él olvidó que le había dado la noche de la grabación terminó por salvar la canción, que la banda sentía que había arruinado durante la postproducción y había decidido no mantener en el álbum.