Discusión
El diagnóstico diferencial del recién nacido dismórfico hipotónico con mala alimentación incluye el SZ, la trisomía 21 (síndrome de Down), el síndrome de Prader-Willi y las enfermedades neuromusculares congénitas (por ejemplo, la atrofia muscular espinal, la distrofia miotónica congénita tipo 1, la miopatía miotubular ligada al cromosoma X, las miopatías multinucleares). El aspecto del paciente y la exploración física pueden revelar algunas características destacadas que sugieren la presencia de ZS en lugar de otras afecciones congénitas (figura, tabla).1,2 Los pacientes que se presentan fuera del período neonatal pueden ser evaluados para el síndrome de Usher tipos I o II, la amaurosis congénita de Leber, el síndrome de Cockayne o las leucodistrofias congénitas (enfermedad de Krabbe, leucodistrofia metacromática). Una edad más avanzada en el momento de la presentación indica una de las formas menos graves de trastornos peroxisomales, por ejemplo, la adrenoleucodistrofia neonatal o la enfermedad de Refsum infantil.
Un ejemplo de un paciente que muestra los estigmas encontrados en el síndrome de Zellweger. Obsérvese la frente alta, los ojos muy separados, el puente nasal ancho y la nariz ligeramente respingona. Fotografía utilizada con permiso de Shannon Butalla, The Global Foundation for Peroxisomal Disorders.
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Características clínicas anormales asociadas al síndrome de Zellweger1,2
La descripción inicial publicada de ZS describía a varios miembros de una única familia con múltiples anomalías congénitas que afectaban al cerebro, al hígado y a los riñones; los autores lo describieron acertadamente como un síndrome «cerebrohepatorrenal».5 Aunque hoy en día se sabe más sobre la genética de ZS, el fenotipo clínico sigue siendo el descrito inicialmente y se ejemplifica con el caso de ejemplo (figura). Como reflejo de la ubicuidad de los peroxisomas, los bebés con ZS presentan múltiples anomalías congénitas evidentes al nacer que afectan a los ojos, los huesos, el hígado, los riñones, las glándulas endocrinas y el cerebro (tabla). La hipotonía es marcada; los problemas de alimentación y respiratorios continúan durante toda la vida. Los pacientes con ZS progresan poco en su desarrollo. El ZS es mortal en los primeros años de vida.
El ZS es un trastorno hereditario autosómico recesivo del peroxisoma, un orgánulo intracelular compuesto por una única membrana que contiene una matriz incrustada con más de 50 enzimas para el metabolismo de los ácidos grasos.6 El montaje adecuado de un peroxisoma requiere un conjunto único de proteínas denominadas «peroxinas». Las peroxinas ayudan a incorporar las enzimas a la matriz del peroxisoma en formación. Una mutación en un gen de peroxina, o «PEX», produce una peroxina reducida o no funcional. Una peroxina defectuosa significa que los peroxisomas pueden no formarse o, si se ensamblan, tener niveles bajos o indetectables de enzimas internas clave. Los peroxisomas incompletos no pueden realizar sus tareas metabólicas, incluyendo la β-oxidación de los ácidos grasos con una longitud de cadena de más de 22 carbonos, la α-oxidación del ácido fitánico y compuestos similares, la oxidación del ácido pipecólico y la síntesis temprana del plasmalógeno.6 La acumulación intracelular de VLCFA daña los órganos en desarrollo (por ejemplo, el hígado, los huesos y los riñones) y es especialmente perjudicial para el cerebro en formación. Existe un defecto de migración neuronal característico de las neuronas corticales que no llegan a su destino dentro de las capas superiores del neocórtex.7 Macroscópicamente y en la neuroimagen, las consecuencias en la morfología cerebral pueden incluir anomalías girales corticales (lisencefalia, paquigiria, polimicrogiria), leucoencefalopatía generalizada o focal y atrofia cerebral.7
Se conocen 16 genes PEX humanos, y se han identificado mutaciones asociadas a la enfermedad en 13 de estos genes.6 La ZS está causada más comúnmente por mutaciones en los genes PEX1 (dos tercios de los casos) y PEX66; PEX5 fue la mutación más común en una cohorte de Oriente Medio.8 La mutación PEX específica de un paciente no puede predecirse a partir de las anomalías bioquímicas del suero. Aunque ciertas mutaciones pueden correlacionarse con fenotipos conocidos, existe variabilidad y sólo la caracterización del rendimiento peroxisomal en el cultivo de tejidos derivados del paciente puede establecer definitivamente las consecuencias bioquímicas de una determinada mutación genética in vivo.6,7
Mientras que los trastornos de los ácidos grasos mitocondriales se incluyen en el cribado neonatal, los trastornos peroxisomales no. La prueba de cribado adecuada para un bebé con sospecha de ZS es la medición de los niveles plasmáticos de AGVC. Las concentraciones plasmáticas elevadas de los siguientes AGVC -ácido hexacosanoico (designado C26:0 para una cadena de 26 carbonos totalmente saturada), el ácido hexacosenoico monoinsaturado (C26:1) y el ácido tetracosenoico (C24:0)- además de las elevadas proporciones de C26:0 con respecto al ácido docosanoico (C22:0) y de C24:0 con respecto a C22:0 son compatibles con la enfermedad peroxisomal. Estos hallazgos no implican una anormalidad bioquímica específica o una mutación genética. Un valor anormal en el VLCFA obliga a realizar más pruebas, incluyendo la repetición de la medición del VLCFA y el análisis de otros marcadores peroxisomales como el ácido fitánico plasmático, el ácido pristánico, los plasmalógenos, el ácido pipecólico plasmático o en orina, y los ácidos biliares plasmáticos o en orina. Algunos laboratorios realizan rutinariamente las pruebas de AGCV junto con estos otros parámetros, obviando la necesidad de una evaluación suplementaria. El perfil de los AGVC de un paciente con ZS será a menudo dramáticamente anormal, pero es importante tener en cuenta las limitaciones de estos ensayos. Una dieta cetogénica elevará los niveles de VLFCA. Los ácidos fitánico y pristánico se acumulan con el consumo de la dieta y son normales en el recién nacido. Los niveles de plasmalógeno pueden ser normales en bebés de más de 20 semanas. Por lo tanto, debe obtenerse una biopsia de piel de cualquier paciente con sospecha de ZS para establecer una línea celular para futuras investigaciones.
Se debe considerar la realización de pruebas genéticas con fines de planificación familiar en los posibles portadores antes del embarazo y en los casos en los que uno de los padres o un familiar de primer grado sea un portador conocido o haya un hermano o familiar con un trastorno de la biogénesis peroxisomal. El diagnóstico genético preimplantacional es posible, al igual que el diagnóstico prenatal utilizando células cultivadas derivadas de células amnióticas o placentarias.7