Los cánceres del cuerpo uterino, la gran mayoría de los cuales son carcinomas endometriales, se diagnostican en aproximadamente 47.130 mujeres cada año en los Estados Unidos, lo que los convierte en la neoplasia maligna más frecuentemente diagnosticada del tracto ginecológico, y la cuarta neoplasia maligna más comúnmente diagnosticada en las mujeres en general . La gran mayoría de los carcinomas endometriales son del histotipo endometrioide, están localizados en el útero en el momento de su presentación y, por lo tanto, tienen un buen pronóstico. Los carcinomas serosos del endometrio (CSE), también conocidos como carcinomas serosos papilares uterinos, representan alrededor del 10% de los carcinomas endometriales, y tradicionalmente se han conceptualizado como un histotipo clínicamente agresivo, ya que son responsables de hasta el 40% de todas las muertes y recidivas asociadas al cáncer de endometrio . A nivel clínico, esta agresividad está relacionada, al menos en parte, con el estadio comparativamente más alto en el que se presentan las pacientes con CES . Por ejemplo, entre los cánceres de endometrio notificados a la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia para el período 1999-2001, sólo 1021 (13,9%) de los 7333 cánceres endometrioides estaban en fase avanzada, en comparación con 143 (41,3%) de los 346 CES . Al menos el 37% de los casos de CME que no muestran invasión en el útero presentan la enfermedad en estadio III o IV tras una estadificación quirúrgica exhaustiva, lo que pone de manifiesto la importancia de este último procedimiento para definir con precisión la extensión de la enfermedad en las pacientes con este cáncer . Sin embargo, para las pacientes que realmente tienen enfermedad confinada en el cuerpo uterino tras la estadificación quirúrgica, y ciertamente aquellas con enfermedad en estadio IA, no-mioinvasiva o mínimamente invasiva, los resultados comunicados han sido de buenos a excelentes, aunque el tratamiento adyuvante óptimo para estas pacientes sigue siendo objeto de debate. En el caso de las pacientes con enfermedad en estadio III o IV, los resultados notificados han sido generalmente desalentadores, independientemente de las modalidades terapéuticas adyuvantes . Estos resultados ponen de relieve la importancia de interceptar la enfermedad en una fase temprana, y posiblemente aplicar una intervención ablativa antes de su desarrollo.
El concepto de una fase intraepitelial, no invasiva y posiblemente precancerosa de la CME ha sido reconocido durante casi dos décadas. Esta lesión ha sido designada de forma variable como «carcinoma intraepitelial endometrial» (CIE), «CIE seroso», «carcinoma de superficie uterina», «carcinoma endometrial in situ» y «carcinoma seroso mínimo» . Esta lesión se caracteriza por la colonización y sustitución del endometrio superficial benigno y de las glándulas por células citológicamente idénticas a las del carcinoma seroso, es frecuentemente multifocal, se observa en asociación con hasta el 89% de los casos de CME, y durante muchos años se postuló que representaba la lesión precursora de la CME . Sin embargo, también se reconoce desde hace tiempo que un subgrupo significativo (hasta dos tercios) de pacientes con CME seroso puro (y sin CME según la definición convencional) puede tener una enfermedad extrauterina de la misma morfología, inmunofenotipo y características moleculares . Las propiedades biológicas específicas de los carcinomas con el fenotipo seroso (posiblemente relacionadas con alteraciones en las moléculas de adhesión celular) les confieren la capacidad de diseminarse incluso en ausencia de un crecimiento invasivo morfológicamente aparente. Por lo tanto, desde el punto de vista práctico, aunque el EIC seroso puede representar un patrón de crecimiento de apariencia no invasiva del CME, tiene las mismas implicaciones clínicas que éste, y no puede considerarse una lesión precancerosa a efectos de prevención. Este reconocimiento se refleja en las recomendaciones de manejo de pacientes para la CME serosa, que en gran medida reflejan las de la CME convencional en fase temprana, e incluyen la histerectomía total, la salpingooforectomía bilateral, las disecciones de los ganglios linfáticos pélvicos y periaórticos, las biopsias peritoneales múltiples y la omentectomía, con la necesidad de quimioterapia adyuvante que depende de los hallazgos resultantes .
Estudios de nuestro grupo durante la última década han definido una lesión que consideramos como un precáncer más probable para la CME, y que hemos designado como «displasia glandular endometrial» (DGE) . En un estudio, esta lesión se identificó en aproximadamente la mitad (53%) de los endometrios «benignos» adyacentes a los casos de CME convencionales que se examinaron, en comparación con el 1,7% de los cánceres endometrioides . El foco típico de EmGD muestra segmentos epiteliales (epitelio de superficie o células individuales aisladas) revestidos por células con nucleomegalia (2-4 veces el endometrio en reposo, en comparación con 4-5 veces en el EIC seroso), nucleolos apreciables pero no conspicuos, hipercromasia variable, pérdida de polaridad nuclear, y generalmente destacan del endometrio de fondo en el que se identifican. Son multifocales hasta en el 86% de las pacientes, pero cada foco suele ser inferior a 1 mm . Recientemente, en un artículo de revisión autorizado, hemos esbozado la base probatoria para la consideración de la EmGD como lesión precancerosa para la CME. La EmGD cumple los criterios del Instituto Nacional del Cáncer para una lesión precancerosa, como se resume brevemente a continuación. El primer criterio exige que la supuesta lesión precancerosa sea distinta del tejido normal del que procede. Como se ha indicado anteriormente, la EmGD cumple este criterio. El segundo criterio exige que la supuesta lesión precancerosa comparta algunas, pero no todas las propiedades moleculares y fenotípicas de la lesión cancerosa. Como hemos detallado en otro lugar, cuando se comparó la carga mutacional de TP53 entre ESC (incluyendo EIC serosa) y EmGD, es claramente mayor en la primera. A nivel morfológico, por definición, la ESC/EIC presenta una mayor anaplasia que la EmGD. A nivel fenotípico, la proteína de unión al ARNm del factor de crecimiento similar a la insulina II (IMP3), una proteína muy expresada en las ESC, muestra un nivel de expresión significativamente menor en las EmGD en comparación con las ESC . El tercer criterio que debe cumplirse es que cuando un precáncer progresa a cáncer, el cáncer resultante debe surgir de las células del precáncer. Nuestro análisis de las mutaciones del gen TP53 (exones 5-8) en 6 úteros con EmGD y ESC identificó al menos una mutación idéntica en los seis. Los ensayos HUMARA también han identificado pérdidas alélicas idénticas en lesiones sincrónicas de EmGD, EIC serosa y ESC hasta en un 75% de los casos . El cuarto criterio es que exista un método que permita diagnosticar la lesión precancerosa (ver características morfológicas de diagnóstico más arriba). El quinto y último criterio es que la lesión precancerosa aumente el riesgo de cáncer. Sobre este último punto, sólo se dispone de un estudio retrospectivo, en el que se reevaluaron las biopsias «benignas» que precedieron al diagnóstico de CME y se volvieron a analizar las lesiones que cumplían los criterios diagnósticos de la CME. Sobre la base de este estudio, se estimó que el diagnóstico de DGEM en una biopsia endometrial puede conferir un riesgo hasta 9 veces mayor de desarrollar CME, aunque se reconoce fácilmente que se justifica una investigación adicional para definir realmente la historia natural de la lesión. En consecuencia, basándose en la totalidad de estos hallazgos clinicopatológicos, la EmGD es el precursor más probable de la CME en la actualidad.
Se han descrito diversas alteraciones moleculares en la CME. El principal evento molecular implica mutaciones en el gen supresor de tumores TP53, que parece ser un evento temprano en la carcinogénesis serosa y un evento frecuente y casi uniforme en la malignidad establecida. Las mutaciones del gen TP53 se producen en el 22,7 al 96% de las CME, y la sobreexpresión de la proteína p53 se observa en aproximadamente el 76%-90% . Se ha descubierto que las células endometriales morfológicamente normales adyacentes a las CME muestran ocasionalmente una fuerte expresión de p53 evaluada por inmunohistoquímica, y estos focos se han designado como «firmas de p53» . Las firmas de p53 tienen una asociación significativamente más fuerte con los carcinomas serosos, en comparación con los carcinomas endometrioides, y tienen una frecuencia de mutación del gen TP53 que es comparable a la de los CME, pero significativamente menor que la de los CME serosos (38). Además, algunos casos muestran mutaciones TP53 idénticas en las tres lesiones (firmas p53, EmGD, EIC/ESC seroso). Estos y otros hallazgos constituyeron la base de un modelo de carcinogénesis endometrial serosa que hemos propuesto recientemente, en el que una secuencia de lesiones aparece a través de la acumulación progresiva de aberraciones moleculares: endometrio en reposo→ firmas p53→EmGD→ EIC serosa→ESC . Otras aberraciones moleculares y fenotípicas destacables que se han descrito en las CME son la inestabilidad genética, la regulación al alza de p16 y la probable desregulación de las vías del ciclo celular p16(INKA)/Ciclina D-CDK/pRb-E2F y ARF-MDM2-p53, la amplificación de HER2/neu, las mutaciones de PIK3CA, la sobreexpresión de IMP3, EGFR, HMGA2 y Nrf2, la pérdida de expresión de CD44 y de los receptores de estrógeno y progesterona, los indicios de transformación de epitelial a mesenquimal y las alteraciones en la expresión de las moléculas de adhesión celular. Como se ha señalado anteriormente, las mutaciones de TP53 parecen ser los acontecimientos moleculares centrales y más tempranos en la carcinogénesis serosa del endometrio.
Como ocurre con muchos cánceres, se puede lograr una reducción significativa de la mortalidad de las pacientes mediante el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad en una fase temprana una vez que se desarrolla, o la prevención de que la enfermedad se desarrolle en primer lugar. El diagnóstico y el tratamiento precisos de las lesiones precursoras de la CES es un enfoque preventivo que puede reducir en última instancia la incidencia y la mortalidad de esta enfermedad. En la actualidad, independientemente de si una paciente se encuentra en la fase de EmGD, EIC serosa o ESC de su enfermedad, es necesario realizar una biopsia endometrial, normalmente debido a que la paciente presenta una hemorragia uterina anormal o células glandulares anormales encontradas en las citologías. Lamentablemente, en la actualidad no existen métodos de cribado no invasivos que hayan demostrado ser eficaces para los carcinomas endometriales en general. Dado el papel central que desempeñan las mutaciones de TP53 en la carcinogénesis serosa del endometrio, una posibilidad, que actualmente estamos evaluando, es la utilidad de los anticuerpos anti-p53 en suero en este contexto. En los cánceres de pulmón y de cabeza y cuello, hay informes que no sólo atribuyen de forma variable cierto valor pronóstico a la evaluación de estos anticuerpos, sino que también sugieren que los anticuerpos anti-p53 pueden observarse en la fase subclínica del desarrollo del cáncer . Por lo tanto, sería de enorme interés investigar hasta qué punto los anticuerpos anti-p53 son detectables en el proceso de desarrollo de las CME, y si su medición proporcionará el nivel necesario de sensibilidad y especificidad para su uso clínico, incluida la estratificación de los pacientes con un diagnóstico de biopsia de CME con respecto a su riesgo de una lesión concurrente más grave. Se necesitan urgentemente estudios multiinstitucionales a gran escala para definir prospectivamente los resultados de las pacientes a las que se les diagnostica un precáncer seroso (o una lesión sospechosa de precáncer) en una biopsia endometrial. De este modo, se podrán formular y aplicar uniformemente directrices de tratamiento de las pacientes basadas en la evidencia. Mientras tanto, sólo podemos esperar que con la investigación continuada y la aclaración resultante de estas cuestiones, la promesa de un enfoque preventivo salga del ámbito teórico y pase al práctico.