Comentario
Los cristales urinarios en este paciente no se parecían a los cristales de ácido úrico o cisteína y de hecho, no se parecían a ninguno de los cristales urinarios comúnmente encontrados. La revisión de la literatura reveló que los cristales se parecían mucho al 2,8-DHA que se observa en la mayoría de los pacientes con deficiencia de APRT no tratada. La deficiencia de APRT (OMIM: 614723) es un raro trastorno hereditario del metabolismo de las purinas que conduce a una excreción urinaria excesiva de cristales de 2,8-DHA altamente insolubles, lo que provoca cálculos renales, enfermedad renal crónica e incluso enfermedad renal terminal. El diagnóstico se confirma por la disminución de la actividad de la APRT en los lisados de glóbulos rojos. El nivel de ácido úrico en suero es normal. Aunque los cristales del probando parecían 2,8-DHA, su actividad enzimática APRT en el lisado de eritrocitos era normal, con 36 nmol/h/mgHB (rango de referencia 17-32 nmol/h/mgHB), lo que excluye este diagnóstico.
Los hallazgos de aumento de la excreción urinaria de xantina e hipoxantina, a 203 mmol/mol de creatinina (Cr) (referencia <53mmol/mol de Cr) y 414 mmol/mol de Cr (referencia <49mmol/mol de Cr), respectivamente, la excreción fraccional extremadamente baja de ácido úrico al 0.25% (normal 7,28±2,9%) y la hipouricemia en nuestra paciente eran altamente sugestivos de xantinuria. El nivel de sulfocisteína en orina era normal, con 7 micromol/g Cr (rango de referencia <80micromol/g Cr), descartando así la deficiencia del cofactor molibdeno como causa de la xantinuria. Las pruebas genéticas del probando revelaron una mutación heterocigota previamente descrita, T910M, en el exón 25 del gen de la xantina deshidrogenasa (XDH) (c.2729C>T) y una segunda variante heterocigota no identificada previamente, R830C, en el exón 23 del gen XDH (c.2488C>T). . La madre asintomática del probando era heterocigota para la mutación T910M y su padre asintomático era heterocigota para la variante R830C.
El manejo posterior de nuestro paciente implicó una dieta baja en purinas además del mantenimiento de la hidratación especialmente ante una enfermedad aguda. Un año y medio después de la presentación inicial, el peso corporal ha aumentado hasta el percentil 27 y la altura hasta el percentil 61. El niño está casi siempre asintomático, pero se observa que tiene cristales en la primera orina de la mañana durante los episodios de enfermedad aguda. El examen microscópico de las primeras muestras de orina de la mañana en múltiples ocasiones no ha mostrado ningún cristal durante los periodos sin enfermedad. Sin embargo, los ratios de xantina e hipoxantina en orina (mmol/mol) siguen siendo elevados: 731 y 248, respectivamente. La repetición de la ecografía renal es normal.
La xantinuria hereditaria es un trastorno autosómico recesivo del metabolismo de las purinas que se manifiesta más comúnmente con urolitiasis y, en casos raros, con insuficiencia renal debido a nefropatía por cristales . El trastorno está causado por mutaciones en el gen XDH, situado en el cromosoma 2p23, que provocan una deficiencia de la enzima XDH, responsable de la degradación de la hipoxantina y la xantina en ácido úrico. La deficiencia de XDH da lugar a una marcada disminución de la producción de ácido úrico y a niveles elevados de xantina e hipoxantina en plasma y orina (Figura 2). El elevado aclaramiento renal y la extrema insolubilidad a cualquier pH fisiológico pueden provocar la precipitación de cristales de xantina en los túbulos renales, lo que conduce a cristaluria, hematuria, urorolitiasis y, en casos graves, insuficiencia renal. Además, los bebés pueden presentar FTT e infección del tracto urinario. Las manifestaciones renales pueden presentarse a cualquier edad, y más del 50% se dan en niños menores de 10 años. En los pacientes de más edad, la acumulación de xantina en los tejidos extrarrenales puede causar úlceras duodenales, miopatía o artropatía. Se ha informado de que alrededor del 20% de los pacientes son asintomáticos. La incidencia parece ser mayor en poblaciones mediterráneas y de Oriente Medio.
Cuadro de la vía del metabolismo de las purinas. ADN: Ácido desoxirribonucleico; ARN: Ácido ribonucleico; XDH: Xantina deshidrogenasa.
La xantinuria se clasifica en dos tipos en función de la deficiencia enzimática. En el tipo I (OMIM 278300), hay una deficiencia aislada de XDH mientras que en el tipo II (OMIM: 603592), hay una deficiencia adicional de la enzima aldehído oxidasa (AOX) responsable del metabolismo del alopurinol . El diagnóstico se realiza mediante la identificación de cristales, niveles elevados de xantina e hipoxantina en la orina, niveles bajos de ácido úrico en suero y un nivel bajo de FeUA. También existen pruebas genéticas. Hasta la fecha se han notificado siete mutaciones causantes de la xantinuria tipo 1 en la base de datos de mutaciones genéticas humanas (HGMD®). Cuatro de ellas son mutaciones sin sentido o missense, dos son pequeñas deleciones y una constituye una pequeña inserción.
La xantinuria también puede estar asociada a la deficiencia del cofactor molibdeno (OMIM: 252150) donde la sulfito oxidasa (SO) también está inactiva además de XDH y AOX y se caracteriza por una grave afectación neurológica. El cofactor de molibdeno es esencial para la función de la SO, XDH y AOX. El diagnóstico se realiza sobre la base de la hipouricemia, los niveles elevados de xantina y S-sulfocisteína en la orina.
La xantinuria hereditaria se maneja con una alta ingesta de líquidos y una dieta baja en purinas. La alcalinización de la orina es ineficaz ya que la xantina es insoluble a cualquier pH fisiológico. La respuesta al tratamiento puede controlarse mediante la microscopía de orina en busca de cristaluria, y mediante el control periódico de la excreción de xantina e hipoxantina en orina.