Aunque una mutación no es necesaria para el diagnóstico, puede apoyar un diagnóstico clínico y es útil entender qué es el ADN, los genes y las mutaciones. Cada persona tiene dos copias del gen SCN1A: una de cada padre. Muchas mutaciones encontradas en el síndrome de Dravet hacen que una copia sea disfuncional, dejando sólo una copia funcional. Esto da lugar a una condición llamada haploinsuficiencia, lo que significa que una copia funcional no es suficiente para prevenir los síntomas. Aproximadamente el 90% de las mutaciones de Dravet son de novo, lo que significa que no se heredan de uno de los padres, sino que son mutaciones nuevas en el niño.
¿Qué es el ADN?
El ADN es el conjunto de instrucciones que contiene cada una de las células de nuestro cuerpo. Las instrucciones indican a la célula cómo construir las proteínas que necesita para funcionar. Una cadena de ADN es una larga cadena de 4 nucleótidos diferentes (abreviados A, T, C y G) unidos en un orden determinado, con miles de millones de nucleótidos. Como hay tanto ADN en nuestras células, está organizado en 23 pares de cromosomas, de la misma manera que dos juegos de enciclopedias estarían organizados en 23 volúmenes cada uno. Cuando un espermatozoide y un óvulo, cada uno con 23 cromosomas, se combinan, el resultado es un total de 46 cromosomas, organizados en 23 pares iguales.
¿Qué es un gen?
Los 23 pares de cromosomas se dividen a su vez en segmentos más pequeños llamados genes. Un gen es como un capítulo de una enciclopedia y contiene las instrucciones para producir una proteína específica. Cada gen es un pequeño segmento de ADN y, por lo tanto, también es una larga cadena de 4 nucleótidos diferentes encadenados en un orden determinado. Dado que nuestras células tienen una copia de cada gen de cada progenitor, cada célula tiene dos copias de cada gen, a menos que el gen se encuentre en el cromosoma X o Y, que determina el sexo. El SCN1A no está en el cromosoma X o Y.
Los genes se leen en grupos de 3 nucleótidos llamados codones. Cada codón se traduce en uno de los veinte aminoácidos, que luego se ensartan como las cuentas de un collar. Los aminoácidos interactúan entre sí en función de sus propiedades químicas, de forma similar a como las cuentas magnéticas se atraen y repelen cuando se doblan en la mano. Al interactuar los aminoácidos, la larga cadena se pliega sobre sí misma para formar una forma tridimensional muy específica. En el caso del SCN1A, esta forma tridimensional es un canal de iones que funciona como un canal cerrado en la membrana celular, permitiendo que los iones de sodio entren y salgan de la célula. La entrada y salida de iones permite que las señales eléctricas se propaguen a lo largo de las neuronas.
¿Qué es una mutación?
Una mutación es un cambio en la secuencia esperada de nucleótidos dentro de un gen. Este cambio en la secuencia original del ADN puede alterar la secuencia de aminoácidos, lo que puede hacer que la cadena termine prematuramente, se pliegue de forma inadecuada o altere de otro modo la funcionalidad del canal de iones de sodio. Los canales de iones de sodio disfuncionales pueden dar lugar a una actividad eléctrica inadecuada y a convulsiones.
Aunque el SCN1A tiene 160.000 nucleótidos, el organismo edita esta secuencia de 160.000 hasta reducirla a unos 6.000 en la transcripción final del SCN1A que sirve de instrucciones para el canal de iones de sodio . Aún así, con más de 6.000 posiciones de nucleótidos, no es de extrañar que la mayoría de las mutaciones reportadas en la literatura aún no se hayan visto en otro paciente.
Recuerde que cada célula contiene realmente dos copias de SCN1A; una de cada padre. Normalmente, sólo una copia está mutada, una condición denominada heterocigosidad . Aproximadamente el 4% de las mutaciones que se observan en el síndrome de Dravet se heredan directamente de los padres, y los padres a menudo experimentan menos síntomas y menos graves que el niño en un fenómeno conocido como penetrancia reducida.
Hay tres tipos principales de mutaciones: sin sentido, sin sentido y con inserciones/deleciones.
Sin sentido:
Una mutación sin sentido es una simple sustitución de un nucleótido por otro en una única ubicación en un gen. Este ligero cambio en la secuencia de nucleótidos puede o no dar lugar a un aminoácido cambiado en la cadena larga.
Si una mutación sin sentido se produce cerca de una región formadora de poros del canal iónico de sodio, es probable que altere significativamente la función del canal iónico y cause un caso más grave de epilepsia relacionada con SCN1A, como el síndrome de Dravet . Si una mutación sin sentido se produce en un lugar menos crítico del gen, puede producir síntomas clínicos más leves o ningún síntoma. Aproximadamente el 47% de las mutaciones observadas en los pacientes de Dravet son mutaciones sin sentido.
Una mutación sin sentido informada por una empresa de pruebas puede tener el siguiente aspecto:
- Variante 1: Transversión G>T
- Posición del nucleótido: 4073
- Posición del Codón: 1358
- Cambio de aminoácido: Triptófano>Leusina
- Variante de Significado Desconocido (heterocigoto)
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Esto dice que la mutación fue una sustitución de T por G en la posición de nucleótido 4073 (de 6000 en el gen final que se lee) . Recuerda que los nucleótidos se leen en grupos de 3, llamados codones, por lo que 4073 dividido entre 3 te da la posición del aminoácido o codón de 1358. El aminoácido Leucina fue sustituido por el aminoácido Triptófano. El laboratorio no puede determinar la importancia porque las mutaciones sin sentido pueden estar asociadas con presentaciones clínicas tanto leves como graves. El paciente sólo tiene una copia de esta mutación y, por tanto, es heterocigoto. Esta mutación de la vida real se encuentra efectivamente en una región de poro del canal iónico de sodio, y este paciente tiene el síndrome de Dravet.
Sin sentido:
Las mutaciones sin sentido son similares a las mutaciones sin sentido en el sentido de que un nucleótido es sustituido por otro. Sin embargo, en el caso de una mutación sin sentido, esa sustitución hace que el codón se lea como una señal de «STOP». La célula deja de leer el gen antes de tiempo, y la proteína se acorta significativamente, o se trunca. Las mutaciones sin sentido suelen asociarse a las epilepsias más graves relacionadas con el SCN1A, como el síndrome de Dravet. Aproximadamente el 20-40% de las mutaciones en el síndrome de Dravet son mutaciones sin sentido (truncamiento). Una mutación sin sentido puede ser reportada así:
«La mutación c.3985C>T (heterocigota) que da lugar a un codón de terminación o de parada en Arg 1329 se detectó en el exón 20 de la muestra del paciente y se asocia con el síndrome de Dravet.»
Esto dice que el nucleótido C fue sustituido por una T en la posición 3985, lo que dio lugar a que el aminoácido Arginina fuera sustituido por un codón de parada en la posición 1329. (3985 nucleótidos, leídos en grupos de 3, corresponden a 1329 aminoácidos.) Sólo una de las dos copias de SCN1A en el paciente está mutada (heterocigota), como suele ser el caso. «Ámbar», «Ópalo» y «Ocre» pueden aparecer en el informe del laboratorio y son algunos de los nombres de los codones de parada. El laboratorio puede estar bastante seguro de que esta mutación produce la enfermedad debido a la alta correlación entre las mutaciones de truncamiento y el síndrome de Dravet.
Esta misma mutación puede ser reportada por otro laboratorio así:
Este informe no especifica la posición del nucleótido, pero identifica la posición del aminoácido como 1329, y el asterisco (*) junto a la posición del aminoácido indica un codón de parada. De nuevo, el laboratorio confía en que esta mutación dará lugar al síndrome de Dravet.
Inserciones/Deleciones:
A veces, uno o más nucleótidos se eliminan del gen. Si se insertan o eliminan uno o dos nucleótidos, el marco de lectura de los codones se desplaza, y cada aminoácido es incorrecto a partir de ese punto de la cadena. Esto suele provocar un canal de iones de sodio disfuncional. Además, el cambio en el marco de lectura a menudo hará que uno de los codones más adelante en la cadena se interprete como un codón de parada, terminando prematuramente una cadena ya disfuncional.
Si se inserta o elimina un grupo de 3 nucleótidos, sólo se añade o elimina un codón, respectivamente, y la proteína puede seguir siendo funcional dependiendo de la ubicación de esa inserción o eliminación.
Se pueden insertar o eliminar grandes segmentos de ADN, incluyendo todo el gen SCN1A y/o los genes cercanos. Estas mutaciones tienen fenotipos variables, y representan aproximadamente el 2-5% de las mutaciones de Dravet.
Mosaicismo:
Cuando la mutación se produce en el esperma, en el óvulo, o muy poco después de la fertilización, todas las células hijas derivadas del embrión en crecimiento contendrán la mutación. Este es el caso de la mayoría de las mutaciones encontradas en el síndrome de Dravet.
Sin embargo, si la mutación se produce más tarde en el desarrollo del embrión, sólo las células que descienden de la célula mutada llevarán la mutación. Las células que descienden de las células no mutadas del embrión permanecerán sanas. El resultado es un individuo con mosaico para la mutación. Cuanto más tarde se produzca la mutación, menor será el porcentaje de células que descienden de la célula mutada y menor será el «% de mosaicismo» o «carga de mosaico». (Esto es una amplia generalización: En realidad, el grado de especialización de las células en el momento de la mutación desempeña un papel importante en el lugar en el que se concentran las células mutadas en el cuerpo del paciente y cuál es la carga de mosaico final). Un estudio informó de que las mutaciones en SCN1A con una carga de mosaico del 12-25% eran potencialmente patógenas, con una penetrancia reducida, lo que significa que no todos los portadores de la mutación en forma de mosaico mostraban signos o síntomas.
SNP’s:
Las mutaciones son en realidad un fenómeno natural que ha estado ocurriendo en todos los organismos durante miles de años. La mayoría de los cambios en la secuencia del ADN tienen poco o ningún efecto en los productos proteicos finales porque se producen en regiones que se eliminan durante el procesamiento de los genes, o su ubicación en la proteína final no altera su función. De hecho, muchos miembros de la población sana tienen variantes en sus genes que comparten con un porcentaje significativo de la población. Dado que estas variantes no presentan síntomas clínicos evidentes, se denominan polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y no se consideran mutaciones. Su informe de laboratorio puede incluir estos SNP, pero su presencia no se considera una prueba positiva de SCN1A.
¿Qué significa esto para el paciente?
Los investigadores y epileptólogos están aprendiendo cada día más sobre el papel que desempeñan las mutaciones de SCN1A en el síndrome de Dravet y las epilepsias relacionadas. En este momento, está claro que las mutaciones SCN1A de cualquier tipo pueden ser responsables del síndrome de Dravet. Sin embargo, dado que algunas mutaciones del SCN1A están presentes en individuos con síntomas leves, es probable que haya muchos factores modificadores que determinen la gravedad de los síntomas resultantes de la mutación. Las mutaciones del SCN1A son útiles para apoyar un diagnóstico clínico, pero recuerde que aproximadamente el 20% de los pacientes con síndrome de Dravet no tienen ninguna mutación detectada, y no se requiere una mutación para el diagnóstico.
¿Son todas malas noticias?
¡No! Hay tanta investigación activa sobre el SCN1A y las epilepsias relacionadas que los científicos están descubriendo nuevos conocimientos y posibles vías terapéuticas cada día. El hecho de que un síndrome de epilepsia como el de Dravet pueda ser rastreado hasta una causa raíz, a pesar de muchos factores y modificadores desconocidos, lo convierte en un objetivo atractivo para la investigación y da a los pacientes la esperanza de una cura.
Actualizado 2016 por Nicole Villas