¿Qué es la autofagia?

El mecanismo de la macroautofagia se conserva entre los eucariotas y se caracteriza por la encapsulación de la carga celular en vesículas de doble membrana llamadas autofagosomas. En la levadura, la formación de autofagosomas alrededor de la carga objetivo está mediada por proteínas relacionadas con la autofagia (Atg) que son reclutadas jerárquicamente al sitio de ensamblaje del fagoforo o la estructura preautofagosomal (PAS). En la PAS, los complejos de proteínas iniciadoras facilitan la síntesis de novo de una estructura de doble membrana llamada fagoforo o membrana de aislamiento, cuyos componentes lipídicos proceden del sistema golgi-endosoma. En los mamíferos, en los que no se ha identificado una estructura distinta similar a la de los PAS, se sabe que múltiples orgánulos celulares, incluida la membrana plasmática, sirven de origen para el ensamblaje de un fagoforo . Tras el reclutamiento de otras proteínas Atg, la membrana de aislamiento se extiende en un fagoforo, que finalmente se fusiona en sus extremos libres para formar un autofagosoma, que ahora rodea y secuestra la carga. Una vez formados, los autofagosomas sufren un proceso de maduración mientras son transportados por la vía endocítica, antes de fusionarse con los lisosomas para formar los autofagolisosomas. La carga celular entregada por los autofagosomas es entonces degradada por las enzimas hidrolíticas de los lisosomas y los productos de la degradación son liberados de nuevo en el citoplasma para su uso celular.

Las otras dos vías de autofagia no requieren la formación de un autofagosoma. En la microautofagia, el lisosoma engulle directamente partes del citoplasma, mientras que en la autofagia mediada por chaperonas, proteínas chaperonas específicas se unen a la carga y la transportan a través de la membrana lisosomal para su degradación.

Relevancia fisiológica de la autofagia

La autofagia es un sistema de gestión del estrés y un medio de control homeostático en las células, y por lo tanto se regula de manera diferente en diferentes condiciones celulares. Por ejemplo, en las células que funcionan normalmente en condiciones de ausencia de estrés, un nivel basal de autofagia garantiza que los orgánulos y las proteínas viejas y dañadas se digieran rápidamente y que el contenido de la digestión se recicle de nuevo en el citosol, de modo que se regule la disponibilidad de los componentes celulares para diversas funciones celulares. Pero, en respuesta a varios tipos de estrés celular, como la inanición de nutrientes, el estrés oxidativo, la radiación o la terapia anticancerígena, la maquinaria autofágica se regula para desintoxicar rápidamente las células, así como para aumentar el reciclaje de los componentes celulares para mantener el ritmo de la función celular intensificada. Además, tanto en la fisiología normal como en condiciones patológicas, se sabe que la autofagia desempeña un papel directo en la inhibición de la apoptosis mediante la regulación de las interacciones entre la proteína de la autofagia Beclin-1 y el regulador de la apoptosis Bcl-2 . Sin embargo, en ausencia de una regulación espacio-temporal estricta, la autofagia excesiva puede funcionar como una vía alternativa de muerte celular. Por lo tanto, la autorregulación de la autofagia se ha asociado con la aparición y la progresión de enfermedades como el cáncer, los trastornos neurodegenerativos y autoinmunes, y muchas más.

El estrés mecánico y la autofagia

Cuando la autofagia actúa como un mecanismo de pro-supervivencia inducido principalmente por el estrés, puede ser regulada de forma natural por tensiones mecánicas como la compresión, el estiramiento o la tensión de cizallamiento debido al flujo de fluidos. En consonancia con esto, varios estudios han puesto de manifiesto cómo las células responden a las tensiones mecánicas regulando los niveles de autofagia y cómo esto podría tener implicaciones tanto en condiciones fisiológicas como fisiopatológicas. Por ejemplo, en respuesta a un estímulo mecánico como el ejercicio, se estimula la capacidad de mineralización de los osteoblastos mecanosensibles, lo que conduce a una mayor formación y remodelación ósea. En relación con esto, estudios recientes sobre la línea celular de osteoblastos de rata UMR-106 han mostrado un aumento de la autofagia durante la mineralización y han sugerido una relación entre la baja densidad ósea y la deficiencia de la proteína de autofagia Atg5 . Tales estudios son indicativos del papel de la autofagia en la regulación de la remodelación ósea en respuesta a estímulos mecánicos.

Otro estudio reciente ha demostrado que las células inducen la autofagia en respuesta a tensiones compresivas. Tras la aplicación de fuerzas de compresión de hasta 1kPa, que está dentro del rango de fuerzas fisiológicas normales experimentadas por las células, se produjo un aumento transitorio en la tasa de formación de autofagosomas . Se sugirió que este aumento transitorio funciona como un sistema de gestión del estrés celular hasta que la célula es capaz de adaptarse a los cambios físicos de su entorno. Por otro lado, un estrés mecánico excesivo puede tener un efecto opuesto, llevando a la supresión de la autofagia. En un estudio reciente de Carames et al, los explantes de cartílago humano y de ratón sometidos a lesiones mecánicas de alto impacto sufrieron la muerte de las células, lo que se asoció a una disminución significativa de la expresión de los marcadores de autofagia. Curiosamente, la estimulación farmacológica de la autofagia mediante rapamicina protegió contra la muerte celular, lo que pone de manifiesto la interacción entre la autofagia y el estrés mecánico en el mantenimiento de las células sanas .