El signo sugiere una lesión o compresión de la médula espinal cervical superior o del tronco cerebral inferior -generalmente columnas dorsales de la médula cervical o médula caudal.
Aunque suele considerarse un hallazgo clásico en la esclerosis múltiple, puede estar causado por una serie de afecciones, como la mielitis transversa, la enfermedad de Behçet, la osteogénesis imperfecta, los traumatismos, la mielopatía por radiación, la deficiencia de vitamina B12 (degeneración combinada subaguda), la compresión de la médula espinal en el cuello por cualquier causa, como la espondilosis cervical, la hernia discal, el tumor y la malformación de Arnold-Chiari. El signo de Lhermitte también puede aparecer durante o después de la quimioterapia de alta dosis. La irradiación de la columna cervical también puede evocarlo como una lesión temprana por radiación retardada, que se produce en los 4 meses siguientes a la radioterapia.
Se ha descrito el signo de Lhermitte de aparición retardada tras un traumatismo de cabeza y/o cuello. Esto ocurre ~2 meses y medio después de la lesión, sin síntomas neurológicos o dolor asociados, y normalmente se resuelve en el plazo de 1 año.
Este signo también se ve a veces como parte de un «síndrome de discontinuación» asociado con ciertos medicamentos psicotrópicos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina, particularmente la paroxetina y la venlafaxina. Por lo general, sólo se produce después de haber tomado la medicación durante cierto tiempo, y de haberla suspendido o retirado rápidamente o después de administrar una dosis reducida. La fluoxetina, dada su larguísima vida media, puede administrarse en una única dosis pequeña, y a menudo evitar el signo de Lhermitte y otros síntomas de abstinencia.
En el ámbito odontológico, tres estudios (Layzer 1978, Gutmann 1979, Blanco 1983) han identificado el signo de Lhermitte entre los consumidores de óxido nitroso. Esto se debe probablemente a la depleción de la vitamina B12 por el óxido nitroso que conduce a una deficiencia muy grave y rápida en ausencia de suplementos.