Los MMMT uterinos son neoplasias malignas que contienen glándulas endometriales malignas atípicas mezcladas con elementos sarcomatosos heterólogos u homólogos, siendo el elemento dominante a menudo el componente epitelial, aunque distinto del carcinoma endometrial. El pronóstico del MMMT es generalmente peor que el del carcinoma de endometrio, y se da sobre todo en mujeres posmenopáusicas. Se trata de tumores raros, con una incidencia anual de 2/100 000 mujeres, que representan el 2-5% de todos los tumores ginecológicos. Las tasas de supervivencia a cinco años se sitúan entre el 18-39%. Muchos casos (70%) presentan una enfermedad avanzada (estadio III/IV), lo que contribuye a las bajas tasas de supervivencia. Este tumor se extiende localmente dentro de la cavidad pélvica y distalmente a los ganglios linfáticos regionales, los pulmones y el hígado. DiSaia et al. informaron de una tasa de supervivencia a los dos años del 53% en pacientes con tumores limitados al cuerpo uterino (estadio I), que descendía al 8,5% si la enfermedad se había extendido al cuello uterino, la vagina o el parametrio (estadios II/IIII). Se observó una supervivencia inferior a dos años en la enfermedad en estadio IV , similar a la de otros estudios, siendo las tasas de supervivencia libre de enfermedad a cinco años: Estadio 1 56%, Estadio II 31%, Estadio III 13%, Estadio IV 0% . Nuestro estudio reveló tendencias similares. Tres casos diagnosticados como estadio III no sobrevivieron más de dos años. El 44,4% de los siete casos diagnosticados como estadio IV no sobrevivieron más allá de los dos años. Sin embargo, tres pacientes en estadio IV tuvieron resultados de supervivencia más largos en contraste con la literatura publicada . Este hallazgo puede estar relacionado con el pequeño tamaño de la muestra.
El estadio de la enfermedad y la profundidad de la invasión miometrial fueron factores pronósticos estadísticamente significativos en nuestro estudio, de forma similar a los informes de otros autores . Otros datos demográficos y clínico-patológicos, incluyendo la edad, la hemorragia posmenopáusica, el tipo histológico, la metástasis y las modalidades de tratamiento, no resultaron ser estadísticamente significativos en nuestro estudio.
El MMMT uterino hace metástasis de forma similar al carcinoma endometrial de útero, y la recurrencia se produce comúnmente en la parte superior del abdomen, con una ocasional diseminación a distancia . En nuestro estudio, el 43,5% desarrolló alguna forma de metástasis. Las metástasis se produjeron en el 70,0% de los sujetos que no sobrevivieron 2 años, mientras que un mayor tiempo de supervivencia se asoció con una menor cantidad de metástasis (23,1%). Esto es estadísticamente significativo e indica que la presencia de metástasis en el momento de la presentación es un fuerte indicador pronóstico de los resultados de la supervivencia global. La naturaleza exacta de si el elemento carcinomatoso o el sarcomatoso es el componente más agresivo y, por tanto, tiene mayor propensión a las metástasis, sigue siendo una cuestión no resuelta y controvertida.
Los MMMT uterinos constan de componentes carcinomatosos (CA) y sarcomatosos (SA). La evaluación histopatológica de qué componente es responsable de la agresividad biológica del tumor no ha sido muy explorada. Yoshida et al informaron de una mayor densidad de microvasos en la región carcinomatosa y un mayor índice apoptótico en las zonas sarcomatosas, de lo que concluyeron que los componentes carcinomatosos probablemente desempeñaban un papel importante en el comportamiento biológico agresivo del MMMT . Este comportamiento biológico es similar al del carcinoma de endometrio con el que comparten factores etiopatológicos comunes.
La proliferación celular, incluyendo el inicio, la promoción y la progresión (invasión y metástasis), juega un papel central en el proceso de múltiples pasos de la carcinogénesis. La replicación del ADN dañado es necesaria para fijar las sustituciones de bases, las mutaciones de cambio de marco, la deleción alélica y la inducción de translocaciones cromosómicas. Las células cancerosas suelen presentar errores en estas vías durante la proliferación del ciclo celular. Los marcadores proliferativos, como el Ki67, proporcionan un índice de células en el grupo Go/G1 de células cicladoras. Las fracciones más altas de estas células representan un mayor número de células sometidas a inestabilidad genética. En nuestro estudio, el Ki67 estaba sobreexpresado (50-80% de células positivas) en 10 casos, sin diferencia estadística entre las zonas carcinomatosas y las sarcomatosas. Esta falta de diferencia en la expresión del antígeno entre las áreas epitelial y sarcomatosa es consistente con otros estudios ; apoyando así que la histogénesis de este tumor es probablemente de un único clon maligno pluripotencial con diferenciación histológica divergente .
Las mutaciones en el gen p53 (supresor de tumores y gatekeeper) siguen siendo una de las lesiones genéticas más comunes encontradas en los cánceres humanos. Esto ocurre tanto en los elementos carcinomatosos como en los sarcomatosos del MMMT uterino . Dichas mutaciones dan lugar a una expresión anormal de la proteína, con una mayor acumulación intracelular debido a un aumento de la vida media que se detecta fácilmente mediante métodos inmunohistoquímicos . En nuestra serie, la sobreexpresión de p53 (70-95%) fue negativa en 8 casos y positiva en 15, predominantemente en las regiones sarcomatosas como se observa en la Figura 1D. El tiempo medio de supervivencia en los casos positivos de p53 fue de 3,56 años frente a 8,94 años en los casos con tinción negativa. La cohorte de los casos positivos también era predominantemente mayor (71-90 años). Aunque los casos con expresión positiva de p53 en nuestro estudio no fueron estadísticamente significativos con respecto a la supervivencia más allá de los dos años, fue interesante observar que los casos con expresión negativa de p53 se asociaron con un mejor resultado clínico. La sobreexpresión de p53 se ha relacionado con una disminución de la supervivencia en otros tumores malignos. Entre ellas se encuentran los sarcomas de tejidos blandos humanos y algunos casos de carcinomas de mama, pulmón y colorrectal. Estas tendencias sugieren claramente que p53 puede desempeñar un papel clave en la evolución de la enfermedad en múltiples pasos en el MMMT; sin embargo, se postula que, al igual que en el carcinosarcoma pulmonar, se trata de un acontecimiento tardío en la progresión de la enfermedad, con lo que se obtienen mejores resultados de supervivencia en aquellos casos que aún no han adquirido el defecto . En este contexto, nuevos estudios de análisis de mutaciones de p53 mediante PCR-SSCP con secuenciación ayudarán a confirmar estas tendencias observadas.
En el centro de la maquinaria proteica reguladora del ciclo celular se encuentra una familia de serina-treonina quinasas, las quinasas dependientes de ciclinas (CDKs). Estas quinasas son activadas por las ciclinas D y E e inactivadas por los inhibidores de las CDKs (CDKIs), entre los que se encuentran: p27, p16 y p21.
p16 inhibe específicamente el complejo ciclina D1-CDK4/6 y, junto con el sustrato principal, forma el producto génico del retinoblastoma (pRb), que es la vía reguladora más importante implicada en la transición G1/S . La expresión frecuente de p16 en los tumores primarios sugiere que la proteína p16 está implicada en el desarrollo de estas lesiones . La proliferación incontrolada de las células tumorales es frecuente en las células tumorales y la progresión de una célula normal a una célula tumoral transformada implica muchos eventos genéticos que incluyen los puntos de control de la maquinaria del ciclo celular . Se cree que la sobreexpresión de p16 es el resultado de una mutación del producto génico p16 y/o una acumulación debida a la disminución del recambio de la proteína . La sobreexpresión de p16 en las regiones carcinomatosas del MMMT (Figura 1E) con expresión inversa de p21 en estas regiones denota una regulación al alza de p16. Esto último también se ve apoyado por la falta de expresión de ciclina D1 en la mayoría de las células tumorales, con una expresión focal sólo en los elementos carcinomatosos (Figura 1F). Esto apoya la teoría de una vía reguladora dañada en la que p16 inhibe predominantemente las actividades de quinasa asociadas a ciclina D1 . P16 también podría mediar en la inhibición del crecimiento por contacto y, por tanto, podría ser responsable de la capacidad invasiva de la neoplasia. Es interesante observar que muchas de las metástasis iniciales en el MMMT consisten enteramente en elementos carcinomatosos, apoyando así la teoría de que el componente carcinomatoso es quizás responsable de la agresividad biológica inicial del tumor. Este cambio a lo largo del tiempo también se recoge en la literatura como pérdida de p16 en algunos casos de MMMT cuando recidivan . En los casos de nuestro estudio el 46,2% de los sujetos que sobrevivieron 2 años tenían una sobreexpresión positiva de p16 en contraste con una menor expresión en el 10% de los casos con menos de dos años de supervivencia.
La muerte celular juega un papel importante en la homeostasis normal de los tejidos en la que el equilibrio finito entre las producciones de nuevas células causadas por la división celular se compensa con la pérdida de células en los tejidos capaces de renovación celular. Las células que sucumben a este mecanismo de muerte celular sufren cambios morfológicos y bioquímicos característicos que se denominan apoptosis. La apoptosis es un aspecto del comportamiento de las células de los mamíferos, que tiene una importancia fundamental en el crecimiento y el desarrollo y desempeña un papel clave en la oncogénesis tumoral. Las tres características clave de la apoptosis y la supervivencia celular están relacionadas con la incitación de las vías de transducción de señales de la familia de genes bcl-2 y la familia de proteasas ICE. Estos componentes interactúan con otros genes relacionados con el ciclo celular, como el p53. El papel central de la familia de genes Bcl-2 en la regulación de la apoptosis se ha demostrado de forma convincente. La interacción de las proteínas de la familia Bcl-2 se considera en términos de dos mecanismos: a) al menos dos reóstatos -la relación Bcl-2/Bax y la relación Bcl-xL/Bcl-xs- y b) un complejo cuaternario en el que intervienen la proteína antiapoptótica, la proteína proapoptótica, la caspasa y la proteína equivalente Apf-1. Es probable que la susceptibilidad a la apoptosis esté determinada por la relación entre los reguladores positivos (Bak, Bax, Bcl-xs) y los reguladores negativos (Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1 y A1) . Es probable que el papel y la contribución de cada uno de estos factores sean específicos para diferentes células y tejidos. La función de la proteína Bcl-2 depende de la modificación postraduccional, concretamente de la fosforilación de los residuos de serina/treonina.
Por lo tanto, la mera sobreexpresión de la proteína no proporciona información completa. Además, el hallazgo de que Bcl-2 no se expresa en una variedad de tumores indica que otros factores modificadores de la apoptosis, especialmente Bcl-xL/Bcl-xs, pueden desempeñar un papel . Teniendo en cuenta las interacciones diméricas de las proteínas de la familia Bcl-2 y la interacción con otros reguladores de la apoptosis, es poco probable que la evaluación de una sola proteína permita comprender la regulación de la apoptosis. La desregulación de las vías bioquímicas que controlan la muerte celular fisiológica puede contribuir a la expansión de las células neoplásicas al impedir o retrasar la muerte celular normal. Uno de los reguladores críticos de la apoptosis es la proteína codificada por el gen Bcl-2 . Aunque el mecanismo bioquímico exacto de Bcl-2 sigue siendo enigmático, la proteína Bcl-2 parece controlar un paso distal en la vía final común para la muerte celular apoptótica. Recientemente, se ha identificado una familia de genes cuyas proteínas codificadas comparten una secuencia de aminoácidos homóloga con Bcl-2. Algunos de estos genes funcionan como bloqueadores de la muerte celular mientras que otros promueven la apoptosis . Entre esta familia multigénica, la proteína codificada por el gen Bax ha surgido como un regulador central . La proteína Bax es un promotor de la muerte celular, mientras que otros como Bcl-x y Mcl-1 funcionan como supresores de la muerte celular. Además, se ha propuesto que la sensibilidad relativa de las células a los estímulos apoptóticos se rige por la proporción de Bax Bcl-2 y otras proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 . Los experimentos de transferencia genética indican que Bax es un regulador, no un efector de la vía de la muerte celular programada. En consecuencia, debería ser posible inducir la apoptosis incluso en ausencia de Bax, siempre que el estímulo de la apoptosis sea lo suficientemente fuerte. Dado que Bcl-2 puede anular la apoptosis promovida por Bax, es posible que sea Bax quien regule principalmente el umbral de pérdida de apoptosis. Se sabe que P53 regula la expresión de Bax, y que la inactivación de p53 conduce a una reducción de los niveles de proteína Bax . Las mutaciones de Bax y la resistencia a la apoptosis se han descrito en el estómago, el páncreas, el endometrio, las neoplasias hemopoyéticas y un subconjunto de cánceres de colon y pulmón, lo que indica que las mutaciones inactivadoras de Bax pueden desempeñar un papel importante en la progresión del tumor en estos cánceres.
En nuestro estudio, todos los casos demostraron una expresión difusa de las proteínas Bax, Bad y Bak en contraste con una expresión débil o negativa de Mcl-1, MDM2 y Bcl-x. Esto apoya la existencia de una desregulación de las proteínas de apoptosis en estas lesiones. El mecanismo bioquímico exacto de estas vías de desregulación sigue sin estar claro. La expresión de Mcl-1 no fue estadísticamente significativa con respecto a los datos de supervivencia a los dos años; sin embargo, Mcl-1 se expresó en una mayor proporción de casos que sobrevivieron 2 años. Este hallazgo debe investigarse más a fondo en muestras más grandes.
Actualmente, no hay directrices de tratamiento consensuadas relacionadas con la mejora de los resultados de supervivencia. La rareza de este tumor limita el potencial de los grandes ensayos clínicos . Sin embargo, la alta tasa de mortalidad persistente y la alta tasa de recurrencia sin ninguna mejora significativa en la supervivencia de los pacientes durante los últimos 40 años exige la atención y el tiempo de los investigadores en una lucha para mejorar las modalidades de tratamiento y ampliar la comprensión del MMMT uterino.