Un tratamiento novedoso para la calcificación vascular en pacientes con enfermedad renal crónica dependiente de diálisis

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La enfermedad renal crónica (ERC) afecta a >30 millones de adultos en Estados Unidos.1 Los pacientes con ERC, incluidos los que reciben diálisis a largo plazo, tienen un riesgo desproporcionadamente mayor de padecer enfermedades cardiovasculares y su morbilidad y mortalidad asociadas que la población general, y este mayor riesgo no puede explicarse totalmente por los factores de riesgo cardiovascular tradicionales. Las investigaciones de mi grupo y de otros han demostrado que los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, como la hipertensión, la diabetes mellitus y el tabaquismo, no predicen los eventos cardiovasculares en los enfermos de ERC tan bien como en la población general.2-4 Desgraciadamente, el tratamiento de estos riesgos tradicionales con objetivos de reducción de la presión arterial, aspirina, estatinas y otras intervenciones probadas en pacientes sin ERC puede tener menos impacto en la reducción de los eventos cardiovasculares en aquellos con ERC.2-4 La razón podría ser el exceso de riesgo que confieren los factores no tradicionales en el contexto de las alteraciones del metabolismo presentes en la ERC. Uno de estos factores de riesgo propuestos e investigados es un balance neto positivo de calcio y fosfato, que se cree que da lugar a la formación de hidroxiapatita y a la aceleración de la calcificación vascular.5,6 Incluso en adultos jóvenes con enfermedad renal terminal (ERT) dependiente de diálisis, en los que los factores de riesgo cardiovascular tradicionales aún no son evidentes, la calcificación vascular y la calcificación de las arterias coronarias (CAC) son muy prevalentes y progresivas y se asocian a un aumento de la mortalidad cardiovascular.6

Los captores de fosfato que contienen calcio, que aumentan la ingesta oral de calcio, pueden acelerar la calcificación vascular. Los datos sugieren que hay una menor progresión de la calcificación vascular en pacientes con ERS tratados con captores de fosfato que no contienen calcio, como el sevelamer y el lantano, en comparación con los captores que contienen calcio.7-En un ensayo de 200 participantes dependientes de la diálisis asignados aleatoriamente a captores que contienen calcio frente a sevelamer, la mediana de la puntuación absoluta de calcio en las arterias coronarias y la aorta aumentó en los participantes tratados con calcio pero no en los tratados con sevelamer (arterias coronarias, 36.6 frente a 0, P = 0,03; aorta, 75,1 frente a 0, respectivamente, P = 0,01).7 Además, en comparación con los aglutinantes que contienen calcio, sevelamer tenía menos probabilidades de provocar hipercalcemia y niveles bajos de hormona paratiroidea.7 El tratamiento con un agente calcimimético, el cinacalcet, que se utiliza para tratar el hiperparatiroidismo secundario en la ERC pero que no aumenta los niveles de calcio sérico, también demostró reducir la progresión de la calcificación vascular en los pacientes con ERS.10 Tras estos ensayos de referencia, se obtuvieron algunos datos que sugieren que el beneficio de dichas intervenciones que reducen el CAC, un resultado sustitutivo, puede traducirse en un beneficio de la mortalidad por todas las causas en los pacientes con ERS. Es lamentable que la mayor parte del conjunto de pruebas no haya sostenido claramente que las intervenciones que frenan la progresión de la calcificación vascular mejoren el riesgo de eventos cardiovasculares clínicamente relevantes en esta población de pacientes.11-13

¿Es demasiado tarde para intervenir, o aún no hemos identificado los objetivos modificables correctos? En este número de Circulation, Raggi y sus colegas14 presentan los resultados del ensayo CaLIPSO, un ensayo de fase 2b, doble ciego y controlado con placebo, en pacientes con ERS que reciben hemodiálisis de mantenimiento, en el que se investiga el efecto de un inhibidor de la calcificación, el hexafosfato de mio-inositol (SNF472), sobre el resultado primario de la progresión del volumen del registro del CAC con respecto al valor inicial tras 52 semanas de tratamiento. El SNF472 se dirige a una nueva vía al inhibir selectivamente la formación y el crecimiento de cristales de hidroxiapatita, que se cree que es la vía final en el desarrollo de la calcificación vascular. Este es el primer ensayo aleatorizado multicéntrico que prueba la eficacia y seguridad de este novedoso agente de forma doble ciega y controlada con placebo.

Los participantes adultos con ERS que recibían hemodiálisis de mantenimiento durante ≥6 meses fueron asignados aleatoriamente 1:1:1 a dosis bajas del fármaco (300 mg), a dosis altas del fármaco (600 mg) o a placebo, además de la terapia estándar14. Cabe destacar que estos participantes presentaban un riesgo especialmente elevado de sufrir enfermedades cardiovasculares, dado que se requería que tuvieran un CAC prevalente al entrar en el estudio, definido como una puntuación de 100 a 3.500 unidades Agatston. Además, los pacientes de 18 a 54 años de edad sólo podían participar si tenían antecedentes de diabetes mellitus de tipo 1 o 2. El fármaco se administró por infusión tres veces por semana durante los tratamientos de hemodiálisis a través de la línea de hemodiálisis. Las variables secundarias de eficacia fueron la puntuación del volumen de calcio en la válvula aórtica y en la aorta torácica y la proporción con <15% de progresión en la puntuación del CAC. Los puntos finales de seguridad incluyeron un compuesto de resultados cardiovasculares, muerte por todas las causas, acontecimientos adversos y cambios de laboratorio con respecto a los valores iniciales.

En este ensayo novedoso, bien diseñado y realizado, los autores muestran que el tratamiento con SNF472 en el grupo de dosis combinada frente al grupo de placebo atenuó la progresión del CAC y la calcificación de la válvula aórtica. Además, los acontecimientos adversos estuvieron en general bien equilibrados entre los grupos. Varios puntos fuertes incluyen que la aleatorización fue exitosa y los grupos estaban generalmente bien equilibrados con respecto a la puntuación inicial de CAC; la proporción tratada con aglutinantes de fosfato que contienen calcio frente a la que no lo contienen, vitamina D activada y estatinas; y la presencia de diabetes mellitus, enfermedad arterial coronaria e insuficiencia cardíaca. Además, para la evaluación de la eficacia se utilizó un análisis modificado por intención de tratar, en el que se incluyó a todos los participantes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del fármaco y tuvieron una evaluación de CAC evaluable después de la aleatorización.14 El seguimiento también se capturó e informó de forma exhaustiva.

A pesar del riguroso diseño, la tasa de deserción global fue del 20%, con una tasa del 15%, 16% y 29% en los grupos de placebo, dosis baja y dosis alta, respectivamente, y con la tasa de deserción en el brazo de dosis alta casi el doble que en el brazo de placebo o dosis baja. No parece que esta tasa global de deserción del 20% se haya tenido en cuenta en el cálculo del tamaño de la muestra, ya que se solicitó una muestra de 270, pero el número disponible para el análisis modificado por intención de tratar fue sólo de 219. Esto puede haber contribuido a la falta de un efecto estadísticamente significativo en la puntuación de CAC Agatston, un punto final secundario. Otra razón podría ser que el tratamiento activo se administró sobre un fondo de atención estándar para el tratamiento de las alteraciones del metabolismo mineral en la ERS, para lo cual ≈60% de los pacientes estaban siendo tratados con aglutinantes de fosfato no cálcico, como el sevelamer y el lantano, que han demostrado previamente que atenúan la CAC. Por lo tanto, la contribución adicional de SNF472 puede haber sido modesta. A pesar de ello, los investigadores encontraron una diferencia estadísticamente significativa en el criterio de valoración principal determinado a priori.

¿Esta diferencia estadísticamente significativa se traduce en un efecto clínicamente significativo? El cambio medio en la puntuación del volumen del CAC fue menor para el grupo combinado de SNF472 en comparación con el grupo de placebo, 11% (IC del 95%, 7-15) frente al 20% (IC del 95%, 14-26), respectivamente (P=0,016). Además, el SNF472 comparado con el placebo atenuó la progresión del volumen de calcio de la válvula aórtica, 14% (IC 95%, 5-24) frente al 98% (IC 95%, 77-123), respectivamente (P<0,001). No hubo un efecto estadísticamente significativo para el cambio en la puntuación de CAC Agatston o el calcio en la aorta torácica, lo que pone en duda el mecanismo fisiopatológico por el que este fármaco reduce la calcificación vascular. Dado que la mediana de los volúmenes de CAC en la línea de base era alta, en el rango de 600, ¿es una diferencia del 9% en el cambio a lo largo de 1 año clínicamente significativa y relevante, y se traducirá en un beneficio para disminuir los eventos cardiovasculares duros en esta población de pacientes? En el estudio con sevelamer, la diferencia en la mediana del cambio porcentual en la puntuación de la arteria coronaria fue mayor (5% frente al 25% para sevelamer frente a los aglutinantes que contienen calcio; P=0,02),7 pero este efecto no se tradujo en una mejora de los eventos cardiovasculares.11-13

Es importante señalar que el fármaco del estudio se administró convenientemente mediante infusión tres veces por semana a través de las líneas de hemodiálisis durante la hemodiálisis rutinaria. Este modo de administración resulta potencialmente valioso en la alta proporción de pacientes dependientes de diálisis que no son adherentes a los captores de fosfato orales, comúnmente debido a la gran carga de píldoras diarias y a una alta incidencia de efectos adversos gastrointestinales. Sin embargo, el fármaco del estudio se administró en un contexto de tratamiento estándar para el trastorno del fósforo cálcico, de forma que ≈90% de los pacientes estaban siendo tratados con captores de fósforo. Por lo tanto, se desconoce si SNF472 tendría eficacia terapéutica si se utilizara solo en pacientes que no son adherentes a los captores de fosfato orales.

Este novedoso estudio de referencia mostró una atenuación estadísticamente significativa de la CAC y de la calcificación de la válvula aórtica en pacientes con ERS tratados con hemodiálisis a largo plazo y que recibían SNF472 además de otra terapia estándar dirigida al trastorno del metabolismo mineral. En particular, las implicaciones clínicas del tratamiento con SNF472 en la atenuación de la calcificación de la válvula aórtica en una población con alto riesgo de calcificación de la válvula aórtica con la consiguiente estenosis o regurgitación aórtica, pero con menos probabilidades de beneficiarse de los tratamientos intervencionistas de la válvula aórtica, son muy alentadoras.7,14 Sin embargo, se estudiaron resultados sustitutos, no resultados cardiovasculares concretos. Aunque la calcificación vascular se asocia a un aumento de la mortalidad cardiovascular, los datos sobre si su presencia añade un valor predictivo incremental al que aportan los factores de riesgo cardiovascular tradicionales o si las intervenciones que reducen el CAC se traducen claramente en una reducción de los eventos cardiovasculares no son concluyentes en los pacientes con ERS.

Hay algunas preguntas que siguen sin respuesta y que nos hacen reflexionar. Dado que aún no se ha demostrado que el tratamiento de la calcificación vascular mejore los resultados cardiovasculares en los pacientes con ERS, ¿es la calcificación un mero marcador de la enfermedad, y no un objetivo factible, en esta población de pacientes?2-4,15 ¿Necesitamos estudios más amplios con más eventos para demostrar un beneficio en los eventos cardiovasculares para las intervenciones dirigidas a la calcificación? ¿O es demasiado tarde para intervenir en el contexto de la ERS? Es imperativo realizar futuros ensayos más amplios que examinen puntos finales duros en pacientes con estadios más tempranos de ERC para investigar si dirigirse a los factores de riesgo no tradicionales y proaterogénicos responsables de la lesión arterial y la calcificación se traduciría en un beneficio de morbilidad o mortalidad cardiovascular en esta población de pacientes vulnerables.15

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