Resumen
La demencia rápidamente progresiva es una curiosa y elusiva descripción clínica de un patrón de déficits cognitivos que progresa más rápidamente que los síndromes típicos de demencia. El diagnóstico diferencial y la evaluación clínica de la demencia rápidamente progresiva son bastante amplios e implican la búsqueda de causas infecciosas, inflamatorias, autoinmunes, neoplásicas, metabólicas y neurodegenerativas. Presentamos el caso de un individuo de 76 años, previamente muy funcional, que se presentó con una historia de 6 meses de demencia rápidamente progresiva. Sus síntomas más destacados eran el deterioro cognitivo, la afasia, las alucinaciones visuales y la ataxia. Tras una amplia batería de pruebas en el hospital, el diagnóstico diferencial siguió siendo el de una probable ECJ frente a una encefalitis autoinmune. Se deterioró clínicamente y evolucionó hacia el mutismo acinético y la mioclonía. Falleció 8 semanas después de su presentación inicial en el hospital, y la autopsia confirmó el diagnóstico de ECJ esporádica. Utilizamos este caso ilustrativo como marco para discutir las consideraciones clínicas y diagnósticas en el estudio de la demencia rápidamente progresiva. También discutimos la ECJ y la encefalitis autoinmune, las dos principales posibilidades de diagnóstico en nuestro paciente, con más detalle.
1. Caso
Un varón de 76 años, profesor de lingüística, fue remitido al servicio de medicina interna general por urgencias por una historia de 2 semanas de empeoramiento de la confusión. Era independiente para sus actividades de la vida diaria (AVD) y sus actividades instrumentales de la vida diaria (AIVD) en su inicio hace 6 meses. La familia refirió un deterioro cognitivo que comenzó con problemas de memoria, dificultad para encontrar palabras y marcha inestable. También refirieron una historia de agitación y alucinaciones por la noche. En las 2 semanas anteriores a su visita a urgencias, sus síntomas progresaron a un ritmo aún más rápido, estando demasiado débil para deambular y experimentando una nueva incontinencia de orina y heces. Hasta el empeoramiento de sus déficits cognitivos, seguía trabajando como profesor de lingüística a nivel postsecundario.
Sus antecedentes médicos eran significativos para la enfermedad arterial coronaria, la hipertensión, la diabetes tipo 2, el asma y la hiperplasia prostática benigna. No había antecedentes personales o familiares de malignidad o demencia. Nunca se había sometido a pruebas de detección de enfermedades malignas. No había antecedentes de caza ni de consumo de carne de caza. Su medicación incluía ASA, candesartán, hidroclorotiazida, metformina, glimepirida, suplementos de hierro, multivitaminas y colirios de timolol. No había medicamentos de venta libre, drogas ilícitas ni alcohol. En el examen, sus signos vitales eran estables. Sus membranas mucosas estaban secas y su VJ era plana. Los exámenes cardíacos, respiratorios y abdominales no eran notables. Su examen neurológico reveló una ligera parálisis de la mirada hacia arriba e hipertonía dependiente de la velocidad en las extremidades superiores. No había fasciculaciones ni mioclonías. Los reflejos y la sensibilidad estaban intactos.
Su recuento de glóbulos blancos era de 2,7 × 109 (normal: 3,5-10,5), su hemoglobina era de 134 g/L, y sus plaquetas eran de 196 × 109. Los electrolitos y los electrolitos extendidos estaban dentro de los límites normales, aparte del sodio de 125 mmol/L (normal 136-145). Los LTF y la bilirrubina estaban dentro de los límites normales, y la TSH era de 2,35 (normal), y el nivel de B12 era de 278 pmol/L (normal). Las serologías de sífilis y VIH eran ambas negativas, al igual que el anticuerpo antinuclear (ANA). Una resonancia magnética ponderada por difusión demostró una pérdida difusa de volumen parenquimatoso prominente para la edad y cambios microangiopáticos leves. Su EEG era anormal pero inespecífico, con periodos irregulares de actividad theta de 6-7 Hz, entremezclados con ritmos delta cortos de 2-4 Hz, más prominentes en las regiones frontales. No había actividad alfa ni rasgos epileptiformes, focales o de lateralización evidentes. El LCR mostró un recuento de células nucleadas de 6 (normal 0-5), glucosa normal y proteínas ligeramente elevadas a 0,55 g/L (normal 0,15-0,45 g/L). No se detectaron bandas oligoclonales en el LCR. El LCR fue negativo para la proteína tau y 14-3-3, pero positivo para la conversión inducida por temblor en el punto final (EP-QuIC) en el Laboratorio Nacional de Microbiología de Winnipeg. El panel de anticuerpos paraneoplásicos (anti-hu, ri, yo, ma2, cv2 y anfifisina) fue negativo.
Desarrolló mioclonía y mutismo, y fue dado de alta a un centro de cuidados paliativos. Falleció 8 semanas después de su presentación inicial en urgencias. La autopsia postmortem del cerebro demostró microespongiosis, pérdida neuronal y gliosis en la corteza, el hipocampo, los ganglios basales y el cerebelo, lo que es consistente con la ECJs.
2. Demencia rápidamente progresiva
No existe una definición de caso actualmente aceptada para lo que constituye una demencia rápidamente progresiva. Algunos autores sugieren que una demencia que se manifiesta y progresa en un plazo de 2 años debe considerarse de curso rápidamente progresivo , mientras que otros sostienen que los déficits cognitivos que siguen un curso temporal más rápido que la demencia típica de Alzheimer o la demencia vascular deben hacer sospechar de un síndrome de demencia rápida . El diagnóstico diferencial de la demencia rápidamente progresiva es bastante amplio y consiste en etiologías de enfermedades infecciosas, inflamatorias, autoinmunes, neoplásicas, metabólicas y neurodegenerativas.
La evaluación clínica de un presunto síndrome de demencia rápidamente progresiva debe comenzar con una historia clínica exhaustiva del paciente centrada en dilucidar los primeros síntomas neurológicos y establecer un curso temporal preciso que incluya los nuevos déficits.
Los médicos también deben preguntar sobre los medicamentos, especialmente los anticolinérgicos y las benzodiacepinas, así como sobre el consumo de drogas ilícitas y de alcohol. Es imprescindible obtener una historia colateral de amigos y familiares, así como una revisión de sistemas centrada en otros sistemas orgánicos afectados . El examen físico debe centrarse en la identificación de la disfunción autonómica, los signos extrapiramidales, las fasciculaciones y las mioclonías, así como en la identificación de los estigmas de la enfermedad metabólica y neoplásica.
Hay una plétora de pruebas diagnósticas que pueden incluirse en el workup de un síndrome de demencia rápidamente progresiva. La selección y el momento de las pruebas auxiliares deben hacerse de manera juiciosa y escalonada. El delirio y las encefalopatías infecciosas y metabólicas deben ser los objetivos de las investigaciones iniciales. Los siguientes niveles de pruebas deben buscar etiologías autoinmunes y neurodegenerativas. Por último, las pruebas pueden ampliarse para buscar presentaciones raras y poco comunes de las entidades de la enfermedad, incluidas las infecciones atípicas, en función de los elementos de los historiales y las exposiciones de los pacientes, así como de los resultados anormales de las etapas anteriores de la investigación.
Las investigaciones deben comenzar con pruebas de laboratorio y de imagen de rutina destinadas a identificar las condiciones comunes y reversibles . Un recuento sanguíneo completo, electrolitos, electrolitos extendidos, B12, TSH, análisis de orina, cultivos de sangre y orina, una radiografía de tórax y un TAC craneal deben pedirse por adelantado en la evaluación de un paciente con una posible demencia rápidamente progresiva para ayudar a distinguir la demencia del delirio . Se debe realizar una punción lumbar y enviar el LCR para el recuento de células, bacteriología y análisis bioquímico para evaluar la meningitis . El LCR también debe enviarse para 14-3-3, proteínas tau y EP-QuIC (prueba de temblor de punto final) para evaluar la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Una resonancia magnética cerebral con secuencia FLAIR es útil para evaluar las causas autoinmunes, neurodegenerativas y neoplásicas de la demencia rápidamente progresiva. También se deben analizar los paneles de anticuerpos paraneoplásicos y autoinmunes. Un electroencefalograma (EEG) es útil para evaluar la enfermedad priónica y neurodegenerativa.
3. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
Las enfermedades priónicas humanas son bastante infrecuentes, con una incidencia mundial de 0,5-1 casos por millón de personas. Existen subtipos genéticos, adquiridos y esporádicos de la enfermedad priónica. Las formas genéticas de la enfermedad priónica son el insomnio familiar fatal y la enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker . Las enfermedades priónicas adquiridas son la kuru, la iatrogénica y la variante de la ECJ . La ECJ esporádica es la más común y representa el 85-90% de todas las enfermedades priónicas humanas.
La ECJ puede presentarse con un rápido deterioro cognitivo, trastornos de la marcha y alteraciones visuales y del comportamiento y puede progresar a mioclonía y mutismo acinético. La ECJ suele presentarse en la sexta o séptima décadas de la vida; los casos que se presentan antes de los 30 años o después de los 80 son extremadamente raros. La ECJ afecta por igual a hombres y mujeres. La ECJ tiene una evolución rápida y es uniformemente mortal. La supervivencia media de la ECJ es de 5 meses, y el 90% de los pacientes mueren en el plazo de un año.
Como la ECJ es relativamente infrecuente y desconocida para la mayoría de los médicos, el diagnóstico es difícil y la ECJ se diagnostica a menudo de forma errónea. La ECJ está causada por priones, que son partículas proteináceas pseudoinfecciosas que se autopropagan y causan agregación, cambios espongiformes y pérdida neuronal. El diagnóstico definitivo de la ECJ se realiza mediante el análisis histopatológico del tejido cerebral obtenido en una biopsia cerebral o, más comúnmente, en la autopsia. Las modalidades de diagnóstico de apoyo que pueden respaldar el diagnóstico de la ECJ incluyen el EEG, la IRM, el LCR 14-3-3 y la EP-QuIC. La ECJ temprana puede manifestarse como una ralentización inespecífica en el EEG, mientras que los complejos de ondas agudas periódicas característicos pueden presentarse más tarde en el curso de la enfermedad. La sensibilidad y especificidad del EEG para detectar la ECJ es del 50-66% y del 74-91%, respectivamente. El signo pulvinar en la RM se refiere a hiperintensidades FLAIR bilaterales en los núcleos pulvinares y talámicos y puede verse en la variante y en la ECJ esporádica. La IRM tiene una sensibilidad del 91% y una especificidad del 95% para la ECJ. Las proteínas 14-3-3 y tau en el LCR son sensibles a la lesión neuronal, aunque no son específicas de la ECJ. EP-QuIC es un ensayo validado empíricamente que utiliza las propiedades intrínsecas de la proteína priónica asociada a la enfermedad en el LCR de los pacientes para provocar el mal plegamiento y la agregación de la proteína priónica recombinante. Los agregados de la proteína interactúan con un colorante, dando lugar a cambios detectables en su patrón de fluorescencia. La EP-QuIC tiene una sensibilidad del 80-90% y una especificidad del 99-100% para el diagnóstico de la enfermedad priónica.
El diagnóstico de la probable ECJ requiere una demencia rápidamente progresiva y dos de los cuatro síntomas de mioclonía, síntomas visuales o cerebelosos, síntomas piramidales/extrapiramidales o mutismo acinético y un resultado positivo en una prueba de apoyo (EEG, 14-3-3 o RMN). La EP-QuIC es una prueba diagnóstica más reciente, y aún no está incluida en los criterios diagnósticos de la OMS para la ECJ.
Todos los subtipos de ECJ son progresivos y provocan inequívocamente la muerte. Aparte de los tratamientos destinados a controlar los síntomas, no existen terapias eficaces que detengan o frustren la progresión de la enfermedad . A pesar de las limitadas vías de tratamiento, establecer un diagnóstico de enfermedad priónica es valioso. En la mayoría de las jurisdicciones, la ECJ es una enfermedad de declaración obligatoria que es vigilada por las autoridades de salud pública . Los diagnósticos de variantes familiares de la enfermedad tienen implicaciones para las pruebas genéticas de los miembros de la familia. En cuanto a la atención directa al paciente, una vez que se diagnostica la ECJ, se identifica una clara trayectoria de la enfermedad. Los pacientes y sus familias deben ser remitidos a médicos con formación en cuidados paliativos para que les ayuden en la transición a los cuidados paliativos.
4. Encefalitis autoinmune
La encefalitis autoinmune es una importante etiología de la enfermedad que se incluye en el diagnóstico diferencial de la demencia rápidamente progresiva. La presentación inicial de la encefalitis autoinmune es muy variable y depende del anticuerpo culpable y de la entidad de la enfermedad asociada. Las manifestaciones psiquiátricas y el deterioro cognitivo son los síntomas iniciales más frecuentemente observados en la encefalitis autoinmune. Existen varios subgrupos de encefalitis autoinmune: la encefalitis paraneoplásica clásica, las enfermedades asociadas a autoanticuerpos contra canales iónicos, las enfermedades asociadas a autoanticuerpos contra proteínas sinápticas intracelulares y, por último, la encefalitis autoinmune en la que los antígenos no están claramente definidos.
Los anticuerpos autoinmunes contra epítopos extracelulares de los canales iónicos son intrínsecamente patológicos; además del deterioro cognitivo, pueden dar lugar a manifestaciones clínicas únicas . La encefalitis límbica rica en leucina glioma inactivado 1 (LGI1) está causada por anticuerpos contra el elemento LGI1 del complejo de canales de potasio de voltaje (VGKC). La encefalitis LGI1 se presenta con convulsiones, disautonomía e hiponatremia secundaria a SIADH. La psicosis manifiesta y la disfunción autonómica son características de la encefalitis por receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA); se asocia con teratoma ovárico y cáncer testicular.
A diferencia de los anticuerpos autoinmunes contra canales iónicos, los anticuerpos paraneoplásicos no son patológicos en sí mismos. Los síntomas neuropsiquiátricos que incluyen ansiedad y alucinaciones con un curso fluctuante tienden a estar presentes en la encefalitis paraneoplásica . Los anticuerpos paraneoplásicos suelen preceder al diagnóstico de la neoplasia subyacente, a veces durante 1 año o más.
La encefalitis autoinmune GAD65 (ácido glutámico descarboxilasa) es un ejemplo de enfermedad asociada a autoanticuerpos contra una proteína sináptica intracelular . La encefalitis GAD65 se presenta con el síndrome de la persona rígida, una rigidez progresiva y mioclonía de los músculos del tronco . Curiosamente, la enfermedad GAD65 también se asocia a la epilepsia resistente al tratamiento y a la nueva aparición de la diabetes de tipo 1.
A diferencia de la ECJ, que suele tener una bioquímica del LCR anodina, el LCR de la encefalitis autoinmune suele mostrar una pleocitosis linfocítica, con proteínas elevadas, y la presencia ocasional de bandas oligoclonales. El EEG y la RMN son mucho menos útiles para establecer el diagnóstico de encefalitis autoinmune en comparación con la ECJ. La RMN es frecuentemente normal en casos de encefalitis autoinmune y no puede excluir este diagnóstico . El EEG es útil para monitorizar la actividad convulsiva asociada a algunas formas de encefalitis autoinmune; pueden observarse hallazgos específicos en el EEG en la encefalitis NMDAR y en la encefalitis límbica LGI1 (glioma rico en leucina inactivado) . La histopatología no es práctica ni específica para la encefalitis autoinmune.
La encefalitis autoinmune sigue siendo una consideración diagnóstica importante en la evaluación de la demencia rápidamente progresiva, ya que es tratable y potencialmente reversible. La mayoría de las encefalitis autoinmunes tienden a responder a los esteroides, normalmente prescritos en forma de solumedrol 1 g intravenoso diario durante 3-5 días, seguido de una disminución. También puede considerarse la terapia de intercambio de plasma y la inmunoglobulina intravenosa (IGIV), principalmente para la encefalitis autoinmune confirmada o sospechada que no responde a los esteroides solos. La terapia de segunda línea para el tratamiento de la encefalitis autoinmune incluye rituximab y ciclofosfamida. Cabe destacar que la encefalitis paraneoplásica no suele responder a los esteroides o al plexo, pero puede mejorar con el tratamiento de la neoplasia asociada.
5. Conclusión
La demencia de rápida evolución es un escenario clínico interesante con multitud de posibilidades diagnósticas. Requiere una evaluación clínica exhaustiva y un estudio diagnóstico, que debe centrarse en la búsqueda de afecciones reversibles y tratables. La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y la encefalitis autoinmune se incluyen en el diagnóstico diferencial de la demencia rápidamente progresiva. Estas dos entidades de la enfermedad pueden presentarse de manera similar; sin embargo, difieren dramáticamente en su trayectoria clínica y pronóstico. La encefalitis autoinmune se presenta con síntomas neuropsiquiátricos, y responde muy bien al tratamiento con esteroides, mientras que la ECJ se presenta con deterioro cognitivo, síntomas extrapiramidales y trastornos de la marcha, y mioclonías; es uniformemente mortal, por lo general en los 12 meses siguientes al inicio de los síntomas.
Conflictos de intereses
Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.
Contribuciones de los autores
Parmvir Parmar y Daniel Kobewka proporcionaron atención al paciente y escribieron, revisaron y prepararon la presentación del manuscrito junto con Curtis L. Cooper.