Antifongiques systémiques pour les infections fongiques cutanées

Résumé
Les infections fongiques cutanées sont généralement traitées par voie topique, mais les infections des ongles et des cheveux, les dermatophytoses généralisées et les mycoses chroniques non réactives sont mieux traitées par des antifongiques oraux. Les médicaments oraux actuellement disponibles en Australie pour le traitement des mycoses cutanées sont la griséofulvine, le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole et la terbinafine.

Introduction
Les mycoses cutanées sont des infections fongiques superficielles de la peau, des cheveux ou des ongles. Essentiellement, aucun tissu vivant n’est envahi ; cependant, une variété de changements pathologiques se produisent chez l’hôte en raison de la présence du champignon et/ou de ses produits métaboliques. Les principaux organismes étiologiques sont :

• les moisissures dermatophytiques appartenant aux genres Microsporum, Trichophyton et Epidermophyton qui provoquent des teignes ou des teignes du cuir chevelu, de la peau glabre (sans poils) et des ongles
• Malassezia furfur, une levure lipophile responsable du pityriasis versicolor, du pityriasis folliculaire, la dermatite séborrhéique et le pityriasis capitis (pellicules sévères)
• Candida albicans et espèces apparentées, provoquant des candidoses de la peau, des muqueuses et des ongles

L’approche habituelle de la gestion des infections cutanées chez les patients immuno-compétents consiste à traiter avec des agents topiques. Cependant, les infections des ongles et des cheveux, les dermatophytoses généralisées et les infections à levures chroniques non réactives sont mieux traitées par des antifongiques oraux.

Quand utiliser un traitement systémique

La dermatophytose (teigne ou teigne) du cuir chevelu, de la peau et des ongles
La plupart des infections dermatophytiques de la peau à leur stade précoce répondent à un traitement topique. Les exemples sont le tinea interdigital, le tinea cruris et le tinea localisé sur d’autres parties du corps. Cependant, lorsqu’il y a atteinte des ongles ou des cheveux, le traitement topique est rarement adéquat. Les principales indications pour l’utilisation d’antifongiques oraux sont :

• Tinea capitis – cela ne répond jamais de manière adéquate à la thérapie topique
• Tinea affectant les ongles – parfois l’ablation des ongles combinée à un traitement topique peut être efficace lorsqu’un ou, au maximum, deux ongles sont impliqués, mais dans la plupart des cas, une thérapie orale sera nécessaire pour une véritable guérison
• Tinea impliquant plus d’une région du corps simultanément, par ex.par exemple, tinea cruris et corporis, ou tinea cruris et tinea pedis. La compliance du patient au traitement topique est rarement suffisante pour traiter efficacement deux régions corporelles en même temps
• tinea corporis lorsque les lésions sont particulièrement étendues
• tinea pedis lorsqu’il y a une atteinte étendue de la sole, talon ou du dos du pied ou lorsqu’il y a des cloques récurrentes et gênantes
• tinea d’une zone corporelle localisée qui est suffisamment gênante et récurrente après un traitement topique pour justifier un traitement systémique et les risques qui y sont liés

Les mycoses chroniques non réactives
La plupart des infections à Candida de la peau ou des muqueuses sont dues à une altération des fonctions de barrière épithéliale et répondent facilement à un traitement antifongique topique. Fondamentalement, les individus en bonne santé ne contractent pas de candidose ; par conséquent, une stratégie clé du traitement consiste à corriger les conditions prédisposantes sous-jacentes qui permettent à Candida de coloniser la peau ou les muqueuses.

La plupart des cas de pityriasis (tinea) versicolor et de dermatite séborrhéique, le pityriasis capitis étant la manifestation la plus bénigne, répondent également facilement au traitement topique. La levure responsable, Malassezia furfur, faisant partie de la flore cutanée normale, un traitement prophylactique est souvent nécessaire pour éviter les récidives.

Les principales indications pour l’utilisation d’antifongiques oraux sont dans les cas où le traitement topique a échoué :

• pityriasis versicolor lorsque les lésions sont particulièrement étendues et résistantes au traitement topique
• candidies lorsque les lésions sont particulièrement étendues et résistantes au traitement topique
• candidies vaginales suffisamment gênantes et récidivantes après un traitement topique
• candidies des ongles

Comment confirmer la décision de traiter ?
Lorsqu’un traitement oral est envisagé, il est obligatoire de confirmer la présence d’une infection à dermatophytes ou à levures, soit par microscopie, soit par culture.

Inconvénients des médicaments topiques
Bien que les médicaments topiques puissent fournir une réduction immédiate de l’infectivité, qu’ils soient exempts d’effets indésirables systémiques et qu’ils soient relativement peu coûteux, ils présentent certains inconvénients. L’irritation locale est l’effet indésirable le plus courant et est facilement réversible.

Il existe de gros problèmes d’observance car le patient a du mal à poursuivre le traitement ou à savoir où appliquer la crème une fois que les signes inflammatoires se sont calmés. En pratique, la plupart des médicaments topiques devraient être poursuivis pendant un certain temps après la disparition des symptômes et des signes visibles. Les médicaments topiques peuvent être difficiles à utiliser dans certaines zones, par exemple sur les cheveux et les ongles, et dans certaines zones plus sensibles comme le vagin, l’aine ou la fente natale.

Avantages et inconvénients des médicaments systémiques
Les avantages du traitement systémique sont essentiellement ceux d’une meilleure observance, en particulier dans les zones où les durées de traitement avec des médicaments topiques devraient être longues, comme sur le pied. D’autres avantages sont la possibilité de traiter plusieurs régions du corps en même temps et des zones qui ne sont pas manifestement infectées.

Les inconvénients sont principalement ceux des effets indésirables potentiels. Il y a également des considérations de coût, en particulier avec les antifongiques systémiques plus récents.

Antifongiques oraux

Griseofulvine
C’est un agent fongistatique oral dérivé d’un certain nombre d’espèces de Penicillium. Il inhibe la division cellulaire et la synthèse des acides nucléiques chez les champignons. La griséofulvine est active contre les dermatophytes, mais n’a pas d’effet contre les levures ou autres champignons. La dose habituelle chez l’adulte est de 500 mg/jour et une formulation ultra micro de 330 mg/jour est également disponible (il ne faut pas administrer moins de 10 mg/kg). Cependant, des doses plus élevées de 1000 mg/jour sont couramment administrées lors du traitement des infections des ongles. La dose est de 10 mg/kg pour les enfants de moins de 25 kg et de 250 à 500 mg par jour pour les enfants de plus de 25 kg. Il est préférable de le prendre avec de la nourriture pour faciliter l’absorption. La durée du traitement varie d’un patient à l’autre et selon le site et la gravité de l’infection, 4 à 6 semaines étant nécessaires pour les infections de la peau et des cheveux et 12 mois pour les ongles. Les rechutes sont fréquentes, notamment pour les ongles où entre 40 et 70% des patients échouent au traitement.

La griséofulvine est généralement bien tolérée. Les effets indésirables comprennent les maux de tête, les troubles gastro-intestinaux et, plus rarement, l’urticaire, la diarrhée et la photosensibilité. Le médicament doit être évité pendant la grossesse et chez les patients souffrant d’une maladie du foie. La griséofulvine peut diminuer l’effet anticoagulant de la warfarine et l’administration simultanée de phénobarbitone peut diminuer la biodisponibilité de la griséofulvine. La griséofulvine peut également interagir avec l’alcool, provoquant une réaction de type disulfiram. Par conséquent, l’alcool sera une contre-indication à son utilisation chez de nombreux patients.

Kétoconazole
Le kétoconazole est un composé dioxolane imidazole synthétique oral ou topique qui interfère avec la biosynthèse de l’ergostérol, entraînant des altérations de certaines fonctions cellulaires associées à la membrane. Il a une forte affinité pour la kératine et un large spectre d’activité qui inclut à la fois les dermatophytes et les levures. Le risque d’hépatite, bien que rare (1 sur 10 000 à 1 sur 15 000 des patients traités avec un délai moyen d’apparition d’un mois), fait du kétoconazole un choix secondaire pour les infections à dermatophytes. Cependant, le kétoconazole est devenu le médicament de choix pour traiter les infections à Malassezia et constitue un adjuvant important dans le traitement des patients atteints du SIDA présentant des infections à Candida résistantes au fluconazole.

Le kétoconazole n’est pas absorbé par voie systémique après une application topique, mais il est bien absorbé par voie orale dans des conditions acides. Il est mal absorbé chez les patients atteints d’achlorhydrie et chez ceux qui prennent des antiacides ou des antagonistes des récepteurs H2. La dose habituelle chez l’adulte est de 200 à 400 mg/jour en fonction de l’infection à traiter. Chez les enfants, une dose de 3 mg/kg peut être utilisée. La durée du traitement dépendra également de la nature de l’infection.

La fonction hépatique doit être surveillée chez les patients recevant un traitement pendant plus de 30 jours. Les effets indésirables les plus fréquents sont les nausées, l’anorexie et les vomissements survenant chez environ 20% des patients. Le métabolisme des stéroïdes surrénaliens ou testiculaires peut être affecté. L’administration simultanée de kétoconazole et de terfénadine ou d’astémizole a été associée à des arythmies cardiaques potentiellement mortelles. Le kétoconazole renforce également les effets de la warfarine, des hypoglycémiants oraux et de la phénytoïne.

Fluconazole
Le fluconazole est un composé bis-triazole synthétique oral qui inhibe l’étape de 14 alpha-déméthylation dépendante du cytochrome P450 dans la formation de l’ergostérol. Cela entraîne des altérations d’un certain nombre de fonctions cellulaires associées à la membrane. Le fluconazole a un large spectre d’activité qui inclut à la fois les dermatophytes et les levures. Le médicament est particulièrement efficace dans le traitement des formes muqueuses et cutanées de la candidose. Il est actuellement le médicament de choix pour contrôler la candidose oropharyngée chez les patients atteints du SIDA.

L’absorption du fluconazole ne dépend pas des conditions d’acidité et n’est pas non plus affectée par la prise d’aliments. Les doses habituelles chez l’adulte varient entre 100 et 400 mg/jour, en fonction de l’état immunitaire du patient, de l’organisme infectieux et de la réponse du patient au traitement. Pour la plupart des maladies cutanéo-muqueuses chez les patients immuno-compétents, la dose recommandée pour les adultes est de 150 mg/semaine pendant 4 semaines. La candidose vaginale répond généralement à une dose unique de 150 mg.

Le fluconazole est généralement bien toléré avec des effets indésirables mineurs tels que des nausées et des vomissements survenant chez quelques patients. Contrairement au kétoconazole et à l’itraconazole, le fluconazole présente peu d’interactions médicamenteuses significatives. Cependant, les effets de la warfarine, des hypoglycémiants oraux, de la phénytoïne et de la théophylline peuvent être augmentés par le fluconazole lorsqu’il est administré à des doses de 200mg/jour ou plus.

Itraconazole
C’est un composé dioxolane triazole synthétique oral qui fonctionne à peu près de la même manière que le fluconazole. Il a un large spectre d’activité qui inclut à la fois les dermatophytes et les levures. L’itraconazole peut être utilisé pour traiter diverses infections cutanées, notamment la dermatophytose, le pityriasis versicolor et les formes orales et vaginales de candidose.

L’absorption par le tractus gastro-intestinal est améliorée si le médicament est administré avec de la nourriture ou dans des conditions acides. La dose habituelle chez l’adulte pour les infections cutanées est de 100 à 200 mg/jour en fonction de l’infection traitée.

L’itraconazole est généralement bien toléré, des effets indésirables mineurs de nausées, de céphalées et de douleurs abdominales étant rapportés chez quelques patients. Les concentrations d’itraconazole sont réduites après l’administration concomitante de phénytoïne, de rifampicine, d’antiacides et d’antagonistes H2. L’administration conjointe de terfénadine ou d’astémizole avec l’itraconazole est contre-indiquée et les effets de la warfarine, des hypoglycémiants oraux, de la phénytoïne et de la digoxine peuvent être renforcés.

Tableau 1 Options de traitement oral des mycoses cutanées (En général, les options de traitement sont listées par ordre de rentabilité actuellement acceptée, bien que dans certains cas, celles qui sont listées comme alternatives puissent être tout aussi ou plus efficaces en termes de résultats de traitement.)
Infection	Recommandé	. Alternative
Tinea unguium (Onychomycose)	Terbinafine 250 mg/jour – 6 semaines pour les ongles des doigts, 12 semaines pour les ongles des orteils	Itraconazole 200 mg/jour/3-5 mois ou 400 mg/jour pendant une semaine par mois pendant 3 mois consécutifs. Griséofulvine 500-1000 mg/jour jusqu’à guérison (environ 12 mois)
Tinea capitis	Griséofulvine 500 mg/jour (pas moins de 10 mg/kg/jour) jusqu’à guérison (4-.6 semaines)	Terbinafine 250 mg/jour/4 semaines, Itraconazole 100 mg/jour/4 semaines
Tinea corporis	Griséofulvine 500 mg/jour jusqu’à guérison (4-6 semaines), souvent associée à un agent imidazolé topique	Terbinafine 250 mg/jour/2-4 semaines, Itraconazole 100 mg/jour/15 jours, Fluconazole 150 mg/semaine pendant 4 semaines
Tinea cruris	Griséofulvine 500 mg/jour jusqu’à guérison (4-6 semaines)	Terbinafine 250 mg/jour/2-4 semaines, Itraconazole 100 mg/jour/15 jours, Fluconazole 150 mg/semaine pendant 4 semaines	Tinea pedis	Griséofulvine 500 mg/jour jusqu’à guérison (4-6 semaines)	Terbinafine 250 mg/jour/2-6 semaines, Itraconazole 100 mg/jour/4 semaines, Fluconazole 150 mg/semaine pendant 4 semaines	Tinea chronique et/ou étendue non réactive	Terbinafine 250 mg/jour pendant 4-.6 semaines	Itraconazole 200 mg/jour/4-6 semaines Griséofulvine 500-1000 mg/jour jusqu’à guérison (3-6 mois)
Pityriasis versicolor ou pityriasis capitis chronique ou sévère	Kétoconazole 400 mg en dose unique nonréactif ou 200 mg/jour pendant 5 à 10 jours	Itraconazole 200 mg/jour/5-7 jours, Fluconazole 400 mg en dose unique, ou 150 mg/semaine pendant 4 semaines
Candidose mucocutanée chronique/récurrente	Fluconazole 150 mg/semaine pendant 4 semaines	Itraconazole 200 mg/jour/5-7 jours, Kétoconazole 200 mg/jour/5-10 jours
Candidose vaginale récurrente	Fluconazole 150 mg en dose unique	Itraconazole 400 mg en dose unique (deux doses de 200 mg à 8 heures d’intervalle)
Candidose de l’ongle	Itraconazole 200 mg/jour pendant 3 à 5 mois ou 400 mg/jour .5 mois ou 400 mg/jour pendant une semaine par mois pendant 3 mois consécutifs	Fluconazole 150 mg/semaine pendant 10-12 mois
Veuillez consulter la fiche d’information produit correspondante pour les détails de prescription

Terbinafine
C’est un composé allylamine synthétique oral ou topique qui inhibe l’action de la squalène époxydase, une enzyme cruciale dans la formation de l’ergostérol, entraînant une perturbation de la membrane et la mort cellulaire. Il s’agit d’un agent fongicide dont le spectre d’activité clinique est limité, principalement contre les dermatophytes. La terbinafine orale est devenue le médicament de choix pour la dermatophytose des ongles. C’est également le médicament de choix pour la dermatophytose de la peau et/ou du cuir chevelu lorsque la griséofulvine a échoué ou est contre-indiquée.

Le médicament est bien absorbé et est fortement lipophile, étant concentré dans le derme, l’épiderme et le tissu adipeux. La terbinafine est métabolisée par le foie et les métabolites inactifs sont excrétés dans l’urine. La dose habituelle chez l’adulte est de 250 mg/jour, la durée du traitement dépendant du site et de l’étendue de l’infection, allant de deux semaines pour le tinea pedis inter digital, de 4 à 6 semaines pour les dermatophytoses étendues ou chroniques non réactives de la peau et/ou du cuir chevelu, à 12 semaines pour les ongles.

La terbinafine est généralement bien tolérée, les effets indésirables les plus fréquents étant les nausées et les douleurs abdominales, ainsi que les réactions allergiques cutanées, mais celles-ci sont souvent légères et transitoires. Des troubles du goût et une toxicité hépatique ont également été rapportés.

Quels médicaments utiliser quand ?
Les options de traitement oral pour les adultes atteints de mycoses superficielles sont présentées dans le tableau 1.

Conclusion
Le traitement des mycoses cutanées peut nécessiter un traitement systémique pour un certain nombre de raisons liées au site, à l’hôte et à l’organisme envahisseur. Il existe maintenant un large éventail d’options thérapeutiques disponibles qui sont, dans l’ensemble, sûres et efficaces.

Lecture complémentaire
Balfour JA, Faulds D. Terbinafine. Une revue de ses propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques, et de son potentiel thérapeutique dans les mycoses superficielles. Drugs 1992;43:259-84.

Elewski BE. Les infections fongiques cutanées. Topics Clin Dermatol 1992. (non vérifié)
Grant SM, Clissold SP. Itraconazole. Une revue de ses propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques, et de son utilisation thérapeutique dans les mycoses superficielles et systémiques. Drugs 1989;37:310-44.
Grant SM, Clissold SP. Fluconazole. Une revue de ses propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques, et de son potentiel thérapeutique dans les mycoses superficielles et systémiques. Drugs 1990;39:877-916.
McGrath J, Murphy GM. Le contrôle de la dermatite séborrhéique et des pellicules par les médicaments antipityrosporaux. Médicaments 1991;41:178-84.