Traitement antiplaquettaire : Inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa

Généralités

Inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa-généralités

Le récepteur de la glycoprotéine (GP) IIb/IIIa est une intégrine qui intervient dans la dernière voie commune de l’agrégation plaquettaire. En particulier, le récepteur GP IIb/IIIa est un hétérodimère constitué des sous-unités alpha IIb et bêta3.

En entrant en compétition avec le fibrinogène et le facteur de von Willebrand (vWF) pour la liaison du GP IIb/IIIa, les antagonistes du GP IIb/IIIa interfèrent avec la réticulation des plaquettes et la formation de thrombus dérivés des plaquettes. Par conséquent, les agents bloquant le récepteur GP IIb/IIIa sont des inhibiteurs plaquettaires très puissants.

De nombreux essais cliniques ont été menés pour définir l’utilisation optimale des inhibiteurs du GP IIb/IIIa. Actuellement, les inhibiteurs de la GP IIb/IIIa sont principalement indiqués pour les patients subissant des interventions coronariennes percutanées (ICP) dans le cadre d’un syndrome coronarien aigu (SCA).

En fait, les essais cliniques ont montré un bénéfice limité des inhibiteurs de la GP IIb/IIIa chez les patients atteints de SCA pris en charge médicalement ou dans le cadre d’une maladie coronarienne stable (MC) subissant une ICP. De plus, les données d’essais cliniques récents n’ont pas montré de bénéfice avec l’utilisation systématique de l’inhibition de la GP IIb/IIIa en amont par rapport à l’inhibition ad hoc chez les patients SCA subissant une ICP.

En outre, les essais cliniques n’ont pour la plupart pas montré de bénéfice de l’utilisation des inhibiteurs de la GP IIb/IIIa en amont dans le cadre d’une ICP primaire facilitée et donc leur traitement en amont chez les patients STEMI n’est généralement pas recommandé. L’absence de bénéfice, y compris une augmentation de la mortalité, chez les patients présentant un SCA ou subissant une ICP montrée par les inhibiteurs de la GP IIb/IIIa par voie orale a mis fin à leurs investigations, et par conséquent, seules les formes parentérales sont disponibles pour une utilisation clinique.

Il existe trois antagonistes de la GP IIb/IIIa parentéraux approuvés pour une utilisation clinique : l’abciximab, l’eptifibatide et le tirofiban. L’éptifibatide et le tirofiban, également connus sous le nom d' » agents à petites molécules « , n’induisent pas de réponse immunitaire et ont une affinité plus faible pour le récepteur GP IIb/IIIa que l’abciximab.

Différences entre les médicaments de la classe

L’abciximab est un anticorps monoclonal chimérique de grande taille avec une affinité de liaison élevée qui entraîne un effet pharmacologique prolongé. Il s’agit en particulier d’un anticorps monoclonal qui est un fragment Fab (fragment de liaison à l’antigène) d’une reconstruction génétique chimérique homme-souris de 7E3.

Le site de liaison spécifique de l’abciximab est la sous-unité bêta3. Sa demi-vie plasmatique est biphasique, avec une demi-vie initiale de moins de 10 minutes et une demi-vie de seconde phase d’environ 30 minutes.

Cependant, en raison de sa forte affinité pour le récepteur GP IIb/IIIa, il a une demi-vie biologique de 12 à 24 heures, et en raison de sa lente clairance de l’organisme, il a une demi-vie fonctionnelle allant jusqu’à 7 jours. A noter que l’abciximab associé aux plaquettes peut être détecté pendant plus de 14 jours après l’arrêt du traitement.

L’eptifibatide est un heptapeptide réversible et hautement sélectif, qui a une apparition rapide et une courte demi-vie plasmatique de 2 à 2,5 heures. Après l’arrêt de la perfusion, la récupération de l’agrégation plaquettaire se produit dans les 4 heures.

Le tirofiban est un inhibiteur non peptidique dérivé de la tyrosine et est hautement spécifique du récepteur GP IIb/IIIa. Le tirofiban a un début d’action rapide et une courte durée d’action, avec une demi-vie plasmatique d’environ 2 heures. De même que l’eptifibatide, le tirofiban présente une récupération significative de l’agrégation plaquettaire dans les 4 heures suivant la fin de la perfusion.

Administration

• Abciximab : 0,25 mg/kg IV ; 0,125 µg/kg/min IV pendant 12 heures (max 10 µg/min).

• Eptifibatide : 180 µg/kg IV en bolus ; 2 µg/kg/min pendant 18 à 24 heures.

• Tirofiban : 0,4 µg/kg IV en bolus ; 0,1µg/kg/min pendant 18 à 24 heures.

La voie d’administration approuvée est intraveineuse, même si dans la pratique clinique, le bolus de ces agents est fréquemment administré en intracoronaire. Aucune étude ne soutient la supériorité d’une voie d’administration intracoronaire par rapport à une voie intraveineuse, bien que l’expérience anecdotique montre que l’administration intracoronaire peut avoir un impact sur la résolution du thrombus chez les patients présentant une charge thrombotique élevée.

Alors qu’aucun ajustement rénal n’est nécessaire pour l’abciximab, l’eptifibatide et le tirofiban sont excrétés par voie rénale et nécessitent donc des ajustements de dose chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal (eptifibatide 1 µg/kg/min si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min ; tirofiban réduction de la dose de 50% si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min).

Indications et contre-indications

Les inhibiteurs de la GP IIb/IIIa ont montré un bénéfice dans le cadre de patients souffrant de SCA et subissant une ICP. Parmi les patients souffrant d’angine instable (UA)/infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) qui subissent une ICP, les lignes directrices recommandent que les patients à haut risque, en particulier ceux qui présentent des biomarqueurs cardiaques positifs, reçoivent un antagoniste de la GP IIb/IIIa. Les agents à petites molécules, l’eptifibatide et le tirofiban, peuvent être commencés 1 à 2 jours avant et poursuivis pendant la procédure, tandis que l’abciximab n’est généralement recommandé que dans le cadre d’une ICP.

Cependant, les données d’essais cliniques récents n’ont pas permis de montrer un quelconque avantage avec l’utilisation systématique de l’inhibition en amont par rapport à l’inhibition ad hoc de la GP IIb/IIIa chez les patients SCA subissant une ICP, et cette stratégie n’est donc plus recommandée. Les inhibiteurs de la GP IIb/IIIa ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant une hémorragie active ou un risque élevé d’hémorragie.

Ils doivent également être utilisés avec prudence chez les personnes âgées et les patients souffrant d’une maladie rénale chronique, et des ajustements de dose doivent être effectués en fonction de la fonction rénale pour éviter un surdosage et réduire le risque d’hémorragie. Les directives relatives aux SCA et aux ICP concernant l’utilisation des inhibiteurs des récepteurs GP IIb/IIIa sont résumées dans le tableau 1.

Tableau 1.n

Effets indésirables

Le principal effet indésirable des antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa est le saignement. Le risque de complications hémorragiques a limité l’utilisation des antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa, qui sont désormais réservés aux contextes à haut risque thrombotique.

Les complications hémorragiques avec les antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa sont accrues chez les patients âgés et chez ceux souffrant d’insuffisance rénale chronique. Cela a été fréquemment attribué à un surdosage, soulignant la nécessité d’ajuster la dose dans ces contextes.

En outre, l’ajustement de la dose d’héparine (50 à 70 UI/kg) est pivotal pour réduire les complications hémorragiques chez les patients traités par des antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa subissant une ICP. La thrombocytopénie est également un effet secondaire indésirable des antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa, en particulier de l’abciximab.

Bien que l’incidence globale soit relativement faible, les effets peuvent mettre la vie en danger. Une thrombocytopénie avec l’abciximab (telle que définée par une numération plaquettaire <100 000/l) survient chez 2,5 % à 6 % des patients, et une thrombocytopénie sévère (numération plaquettaire <50 000/l) survient chez 0.4 % à 1,6 % des patients dans les essais cliniques rapportés.

Cette complication est moins fréquente avec l’éptifibatide et le tirofiban. En cas de thrombocytopénie sévère, l’arrêt immédiat du traitement est la principale approche. La thrombocytopénie chez les patients subissant une ICP est associée à un plus grand nombre d’événements ischémiques, de complications hémorragiques et de transfusions.

La numération plaquettaire chute généralement dans les heures qui suivent l’administration de GP IIb/IIIa. La réadministration de l’abciximab, mais pas de l’eptifibatide et du tirofiban, est associée à un risque légèrement accru de thrombocytopénie, et son utilisation doit donc être évitée ou changée pour d’autres petites molécules.

Le traitement par les inhibiteurs de la GP IIb/IIIa peut également provoquer une pseudothrombocytopénie, qui se produit à la suite d’un agglutinement artéfactuel des plaquettes in vitro, avec une incidence aussi élevée que 2,1 % avec l’utilisation de l’abciximab. Un frottis pour examiner directement la présence de plaquettes agglutinées peut être nécessaire pour un diagnostic précis.

Approches alternatives

Un grand nombre d’études ont examiné des stratégies visant à minimiser le risque de saignement sans affecter les résultats ischémiques. Parmi celles-ci, la bivalirudine a montré une efficacité similaire avec une réduction des saignements. Les détails sont décrits dans le chapitre sur l’anticoagulothérapie.

La bivalirudine a été utilisée pour réduire le risque de saignement.