抗血小板療法。 Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors

全般

Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors-generalities

糖タンパク質(GP)IIb/IIIa受容体は、血小板凝集の最後の共通経路を仲介するインテグリンです。

GP IIb/IIIa受容体は、αIIbサブユニットとβ3サブユニットからなるヘテロ二量体である。

GP IIb/IIIaアンタゴニストは、フィブリノーゲンやvWF（von Willebrand factor）とGP IIb/IIIaの結合を競合させることにより、血小板の架橋や血小板由来の血栓形成を阻害する。

GP IIb/IIIa受容体を阻害する薬剤は、非常に強力な血小板阻害剤です。

GP IIb/IIIa阻害剤の最適な使用方法を定義するために、数多くの臨床試験が行われてきました。

実際、臨床試験では、内科的に管理されたACS患者や安定した冠動脈疾患（CAD）患者がPCIを受ける際には、GP IIb/IIIa阻害剤の有効性は限られています。 さらに、最近の臨床試験では、PCIを受けるACS患者において、GP IIb/IIIa阻害剤をその場で使用する場合と比較して、アップストリームを日常的に使用することの有益性を示すことができませんでした。

さらに、臨床試験では、ほとんどの場合、プライマリPCIが促進された状況でGP IIb/IIIa阻害剤をアップストリームで使用することの有益性を示すことができず、したがって、STEMI患者におけるアップストリーム治療は一般的に推奨されません。 また、経口GP IIb/IIIa阻害剤では、ACS患者やPCIを受けている患者において、死亡率の上昇などの有益性が認められなかったため、その研究は中止され、非経口剤のみが臨床使用可能となっています。

臨床使用が承認されている非経口GP IIb/IIIa阻害剤は、abciximab、eptifibatide、tirofibanの3種類です。

クラス内の薬剤の違い

Abciximabは大型のキメラモノクローナル抗体で、結合親和性が高く、薬理効果が長く持続する。

アブシキシマブの特異的結合部位はβ3サブユニットです。

しかしながら、GP IIb/IIIa受容体への親和性が高いため、生物学的半減期は12～24時間、体内からのクリアランスが遅いため、機能的半減期は最大7日間となる。

エプティファチドは可逆的で選択性の高いヘプタペプチドで、発症が早く、血漿中の半減期も2〜2.5時間と短い。

Tirofibanは、チロシン由来の非ペプチド阻害剤で、GP IIb/IIIa受容体に高い特異性を持っています。

チロフィバンは、GP IIb/IIIa受容体に高い特異性を持つ、チロシン由来の非ペプチド阻害剤です。

投与方法

• Abciximab:

• アブシキシマブ：0.25mg/kgを静脈内投与、0.125μg/kg/分を12時間（最大10μg/分）静脈内投与

• エプチバチド：180μg/kgを静脈内ボーラス投与、2μg/kg/分を18～24時間

• チロフィバン：0.4μg/kgを静脈内投与。

承認された投与経路は静脈内投与ですが、臨床現場ではこれらの薬剤のボーラスは冠動脈内に投与されることが多いようです。

承認されている投与経路は静脈内投与ですが、臨床現場では冠動脈内にボーラス投与されることが多く、冠動脈内投与と静脈内投与の優劣を裏付ける研究はありませんが、血栓負荷の高い患者では冠動脈内投与が血栓の解消に影響を与える可能性があるという逸話があります。

アブシキシマブは腎機能調整の必要はありませんが、エプティファチドとティロフィバンは腎排泄されるため、腎機能障害のある患者では投与量の調整が必要となります（クレアチニンクリアランスが50mL/min未満の場合はエプティファチド1μg/kg/min、クレアチニンクリアランスが30mL/min未満の場合はティロフィバンの投与量を50％減量する）。

適応症と禁忌症

GP IIb/IIIa阻害剤は、PCIを受けるACS患者に有効であることが示されています。 PCIを受ける不安定狭心症（UA）／非ST上昇心筋梗塞（NSTEMI）患者のうち、特に心臓バイオマーカーが陽性の高リスク患者には、GP IIb/IIIa阻害剤を投与することがガイドラインで推奨されています。

しかしながら、最近の臨床試験データでは、PCIを受けるACS患者において、その場限りのGP IIb/IIIa阻害と比較して、アップストリームを日常的に使用することの有益性が示されていないため、この戦略はもはや推奨されていません。 GP IIb/IIIa阻害薬は、活動性の出血がある患者や出血のリスクが高い患者には使用すべきではありません。

また、高齢者や慢性腎臓病の患者には注意して使用する必要があり、過量投与を避け、出血のリスクを減らすために、腎機能に基づいて投与量を調整する必要があります。 GP IIb/IIIa受容体阻害剤の使用に関するACSおよびPCIのガイドラインは表1にまとめられています。

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望ましくない効果

GP IIb/IIIa受容体拮抗薬に対する主な副作用は出血です。

GP IIb/IIIa受容体拮抗薬による出血性合併症は、高齢者や慢性腎臓病の患者で増加します。

GP IIb/IIIa受容体拮抗薬による出血性合併症は、高齢者や慢性腎臓病患者で増加しますが、これは過量投与によるものであることが多く、これらの環境では投与量を調整する必要があることを強調しています。 血小板減少症は、GP IIb/IIIa受容体拮抗薬、特にabciximabの望ましくない副作用でもあります。

全体的な発生率は比較的低いものの、その影響は生命を脅かす可能性があります。

アブシキシマブによる血小板減少（血小板数<100,000/L）は2.5%から6%の患者に発生し、重度の血小板減少（血小板数<50,000/L）は0.4%から1.6%の患者に発生します。

この合併症はeptifibatideやtirofibanではあまり見られません。 重度の血小板減少症の場合には、直ちに治療を中止することが主なアプローチとなります。

GP IIb/IIIa投与後数時間以内に血小板数が減少するのが一般的です。

GP IIb/IIIa阻害剤による治療は、in vitroでの人工的な血小板凝集の結果として起こる偽血小板減少症を引き起こす可能性もあり、その発生率はabciximabの使用で2.1%と高いものでした。 正確な診断のためには、血小板の凝集の有無を直接調べる塗抹標本が必要となるかもしれません。

代替アプローチ

虚血性疾患の転帰に影響を与えることなく、出血リスクを最小限に抑える戦略を検討した研究は数多くあります。 その中で、ビバリルジンは出血を抑えながら同様の効果を示すことが示されています。 詳細は「抗凝固療法」の章に記載されています

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