Agenti antifungini sistemici per le infezioni fungine cutanee

Sommario
Le infezioni fungine cutanee sono di solito trattate topicamente, ma le infezioni delle unghie e dei capelli, la dermatofitosi diffusa e le infezioni croniche non responsive da lievito sono meglio trattate con farmaci antifungini orali. I farmaci orali attualmente disponibili in Australia per il trattamento delle infezioni fungine cutanee includono griseofulvina, ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e terbinafina.

Introduzione
Le micosi cutanee sono infezioni fungine superficiali della pelle, capelli o unghie. Essenzialmente nessun tessuto vivente viene invaso; tuttavia, una varietà di cambiamenti patologici si verificano nell’ospite a causa della presenza del fungo e/o dei suoi prodotti metabolici. I principali organismi eziologici sono:

• muffe dermatofitiche appartenenti ai generi Microsporum, Trichophyton ed Epidermophyton che causano tigna o tinea del cuoio capelluto, della pelle glabra (senza capelli) e delle unghie
• Malassezia furfur, un lievito lipofilo responsabile della pitiriasi versicolor, pitiriasi follicolare, dermatite seborroica e pityriasis capitis (forfora grave)
• Candida albicans e specie affini, che causano candidosi della pelle, delle membrane mucose e delle unghie

L’approccio abituale alla gestione delle infezioni cutanee in pazienti immuno competenti è quello di trattare con agenti topici. Tuttavia, le infezioni delle unghie e dei capelli, le dermatofitosi diffuse e le infezioni croniche da lievito non responsive sono meglio trattate con farmaci antimicotici orali.

Quando usare la terapia sistemica

Dermatofitosi (tinea o tigna) del cuoio capelluto, della pelle e delle unghie
La maggior parte delle infezioni cutanee dermatofitiche nelle loro fasi iniziali rispondono alla terapia topica. Esempi sono la tinea interdigitale, la tinea cruris e la tinea localizzata su altre parti del corpo. Tuttavia, una volta che c’è il coinvolgimento delle unghie o dei capelli, la terapia topica è raramente adeguata. Le principali indicazioni per l’uso di antimicotici orali sono:

• tinea capitis – questa non risponde mai adeguatamente alla terapia topica
• tinea che colpisce le unghie – a volte la rimozione delle unghie combinata con il trattamento topico può essere efficace quando una o, al massimo, due unghie sono coinvolte, ma nella maggior parte dei casi, la terapia orale sarà necessaria per una vera cura
• tinea che coinvolge più di una regione del corpo contemporaneamente, es.es. tinea cruris e corporis, o tinea cruris e tinea pedis. La conformità del paziente con il trattamento topico è raramente abbastanza adeguata per trattare efficacemente due regioni del corpo allo stesso tempo
• tinea corporis dove le lesioni sono particolarmente estese
• tinea pedis quando c’è un coinvolgimento esteso della suola, del tallone o del dorso del piede o quando ci sono vesciche ricorrenti e fastidiose
• tinea di un’area corporea localizzata che è sufficientemente fastidiosa e ricorrente dopo la terapia topica da giustificare la terapia sistemica e i rischi connessi

Infezioni croniche non responsive da lievito
La maggior parte delle infezioni da Candida della pelle o della mucosa sono dovute a funzioni di barriera epiteliale compromesse e rispondono prontamente alla terapia topica antifungina. Fondamentalmente, gli individui sani non si ammalano di candidosi; quindi, una strategia chiave nel trattamento è quella di correggere le condizioni predisponenti sottostanti che permettono alla Candida di colonizzare la pelle o la mucosa.

Anche la maggior parte dei casi di pitiriasi (tinea) versicolor e dermatite seborroica, con la pitiriasi capitis che è la manifestazione più lieve, risponde prontamente al trattamento topico. Poiché il lievito causale Malassezia furfur fa parte della normale flora cutanea, il trattamento profilattico è spesso necessario per evitare recidive.

Le principali indicazioni per l’uso di antimicotici orali sono nei casi in cui il trattamento topico ha fallito:

• pityriasis versicolor dove le lesioni sono particolarmente estese e resistenti al trattamento topico
• candidiasi dove le lesioni sono particolarmente estese e resistenti al trattamento topico
• candidiasi vaginale che è sufficientemente fastidiosa e ricorrente dopo la terapia topica
• candidiasi delle unghie

Come si deve confermare la decisione di trattare?
Quando si contempla una terapia orale, è obbligatorio confermare la presenza di un’infezione da dermatofiti o lieviti, tramite microscopia o coltura.

Svantaggi dei farmaci topici
Anche se i farmaci topici possono fornire una riduzione immediata dell’infettività, sono privi di effetti avversi sistemici e sono relativamente poco costosi, hanno alcuni svantaggi. L’irritazione locale è l’effetto avverso più comune ed è facilmente reversibile.

Ci sono grossi problemi con la compliance, poiché il paziente ha difficoltà a continuare il trattamento o a sapere dove applicare la crema una volta che i segni infiammatori si sono stabilizzati. In pratica, la maggior parte dei farmaci topici dovrebbe essere continuata per un certo tempo dopo la scomparsa dei sintomi e dei segni visibili. I farmaci topici possono essere difficili da usare in alcune aree, ad esempio sui capelli e sulle unghie, e in alcune aree più sensibili come la vagina, l’inguine o la fessura natale.

Svantaggi e svantaggi dei farmaci sistemici
I vantaggi della terapia sistemica sono essenzialmente quelli di una maggiore compliance, in particolare in aree dove i tempi di trattamento con i farmaci topici dovrebbero essere lunghi, come sul piede. Altri vantaggi sono la capacità di trattare diverse regioni del corpo allo stesso tempo e aree che non sono ovviamente infette.

Gli svantaggi sono principalmente quelli dei potenziali effetti avversi. Ci sono anche considerazioni sui costi, in particolare con i più recenti antimicotici sistemici.

Farmaci antifungini orali

Griseofulvina
Questo è un agente fungistatico orale derivato da un certo numero di specie di Penicillium. Inibisce la divisione cellulare e la sintesi dell’acido nucleico nei funghi. La griseofulvina è attiva contro i dermatofiti, ma non ha effetto contro i lieviti o altri funghi. La dose abituale per gli adulti è di 500 mg/giorno ed è disponibile anche una formulazione ultra micro di 330 mg/giorno (non meno di 10 mg/kg dovrebbero essere somministrati). Tuttavia, dosi più elevate di 1000 mg/giorno sono comunemente date quando si trattano le infezioni delle unghie. La dose per i bambini sotto i 25 kg è di 10 mg/kg e per i bambini sopra i 25 kg è di 250-500 mg al giorno. È meglio prenderlo con il cibo per facilitare l’assorbimento. La durata della terapia varia da paziente a paziente e in base al sito e alla gravità dell’infezione, con 4-6 settimane necessarie per le infezioni della pelle e dei capelli e 12 mesi per le unghie. La recidiva è comune, specialmente per le unghie dove tra il 40-70% dei pazienti fallisce il trattamento.

Griseofulvina è solitamente ben tollerata. Gli effetti avversi includono mal di testa, disturbi gastrointestinali e, meno comunemente, orticaria, diarrea e fotosensibilità. Il farmaco dovrebbe essere evitato durante la gravidanza e nei pazienti con malattie epatiche. La griseofulvina può diminuire l’effetto anticoagulante del warfarin e la somministrazione contemporanea di fenobarbitone può diminuire la biodisponibilità della griseofulvina. Griseofulvina può anche interagire con l’alcol, causando una reazione di tipo disulfiram. Pertanto, l’alcol sarà una controindicazione al suo uso in molti pazienti.

Ketoconazolo
Ketoconazolo è un composto imidazolico dioxolano sintetico orale o topico che interferisce con la biosintesi dell’ergosterolo, portando ad alterazioni in alcune funzioni cellulari associate alla membrana. Ha un’alta affinità per la cheratina e un ampio spettro di attività che include sia i dermatofiti che i lieviti. Il rischio di epatite, anche se raro (da 1 su 10 000 a 1 su 15 000 dei pazienti trattati con un tempo medio di insorgenza di un mese), rende il ketoconazolo una scelta secondaria per le infezioni da dermatofiti. Tuttavia, il ketoconazolo è diventato il farmaco di scelta per il trattamento delle infezioni da Malassezia ed è un importante coadiuvante nel trattamento dei pazienti affetti da AIDS con infezioni da Candida resistenti al fluconazolo.

Il ketoconazolo non viene assorbito sistemicamente dopo l’applicazione topica, ma è ben assorbito per via orale in condizioni acide. È scarsamente assorbito nei pazienti con acloridria e in quelli che prendono antiacidi o antagonisti dei recettori H2. La dose abituale per gli adulti è di 200-400 mg/giorno a seconda dell’infezione da trattare. Nei bambini, può essere usata una dose di 3 mg/kg. La durata del trattamento dipenderà anche dalla natura dell’infezione.

La funzione epatica deve essere monitorata nei pazienti che ricevono il trattamento per più di 30 giorni. Gli effetti avversi più comuni sono nausea, anoressia e vomito che si verificano in circa il 20% dei pazienti. Il metabolismo degli steroidi surrenali o testicolari può essere influenzato. La co-somministrazione di ketoconazolo con terfenadina o astemizolo è stata associata ad aritmie cardiache potenzialmente fatali. Il ketoconazolo aumenta anche gli effetti del warfarin, degli ipoglicemizzanti orali e della fenitoina.

Fluconazolo
Fluconazolo è un composto sintetico orale bis-triazolo che inibisce la fase di 14 alfa-demetilazione dipendente dal citocromo P450 nella formazione dell’ergosterolo. Questo porta ad alterazioni in una serie di funzioni cellulari associate alla membrana. Il fluconazolo ha un ampio spettro di attività che comprende sia i dermatofiti che i lieviti. Il farmaco è particolarmente efficace nel trattamento delle forme mucosali e cutanee di candidosi. Attualmente è il farmaco di scelta per il controllo della candidosi orofaringea nei pazienti con AIDS.

L’assorbimento del fluconazolo non dipende dalle condizioni di acidità e non è influenzato dall’assunzione di cibo. Le dosi usuali per gli adulti vanno da 100 a 400 mg/giorno, a seconda dello stato immunitario del paziente, dell’organismo infettante e della risposta del paziente alla terapia. Con la maggior parte delle malattie mucocutanee in pazienti immuno competenti, la dose raccomandata per gli adulti è di 150 mg/settimana per 4 settimane. La candidosi vaginale di solito risponde ad una singola dose di 150 mg.

Il fluconazolo è generalmente ben tollerato con effetti avversi minori come nausea e vomito che si verificano in pochi pazienti. A differenza del ketoconazolo e dell’itraconazolo, il fluconazolo ha poche interazioni farmacologiche significative. Tuttavia, gli effetti del warfarin, degli ipoglicemizzanti orali, della fenitoina e della teofillina possono essere aumentati dal fluconazolo quando è somministrato in dosi di 200mg/die o superiori.

Itraconazolo
Questo è un composto sintetico orale dioxolane triazolo che funziona in modo molto simile al fluconazolo. Ha un ampio spettro di attività che include sia i dermatofiti che i lieviti. Itraconazolo può essere usato per trattare varie infezioni cutanee, tra cui dermatofitosi, pitiriasi versicolor e forme orali e vaginali di candidosi.

L’assorbimento dal tratto gastrointestinale è migliorato se il farmaco è dato con il cibo o in condizioni acide. La dose usuale per adulti per le infezioni cutanee è di 100-200 mg/giorno a seconda dell’infezione da trattare.

Itraconazolo è generalmente ben tollerato con effetti avversi minori di nausea, mal di testa e dolore addominale riportati in pochi pazienti. Le concentrazioni di itraconazolo sono ridotte in seguito alla somministrazione concomitante di fenitoina, rifampicina, antiacidi e antagonisti H2. La co-somministrazione di terfenadina o astemizolo con itraconazolo è controindicata e gli effetti di warfarin, ipoglicemizzanti orali, fenitoina e digossina possono essere potenziati.

Tabella 1 Opzioni di trattamento orale per infezioni fungine cutanee (In generale, le opzioni di trattamento sono elencate in ordine di costo-efficacia attualmente accettato, anche se in alcuni casi quelli elencati come alternative possono essere altrettanto o più efficaci in termini di risultato del trattamento.)
Infezione	Consigliato	Alternativa
Tinea unguium (Onicomicosi)	Terbinafina 250 mg/giorno – 6 settimane per le unghie delle dita, 12 settimane per le unghie dei piedi	Itraconazolo 200 mg/giorno/3-5 mesi o 400 mg/giorno per una settimana al mese per 3 mesi consecutivi. Griseofulvina 500-1000 mg/giorno fino alla guarigione (circa 12 mesi)
Tinea capitis	Griseofulvina 500 mg/giorno (non meno di 10 mg/kg/giorno) fino alla cura (4-6 settimane)	Terbinafina 250 mg/giorno/4 settimane, Itraconazolo 100 mg/giorno/4 settimane
Tinea corporis	Griseofulvina 500 mg/giorno fino alla guarigione (4-6 settimane), spesso combinato con un agente imidazolico topico	Terbinafina 250 mg/giorno/2-4 settimane, Itraconazolo 100 mg/giorno/15 giorni, Fluconazolo 150 mg/settimana per 4 settimane
Tinea cruris	Griseofulvina 500 mg/giorno fino a guarigione (4-6 settimane)	Terbinafina 250 mg/giorno/2-4 settimane, Itraconazolo 100 mg/giorno/15 giorni, Fluconazolo 150 mg/settimana per 4 settimane
Tinea pedis	Griseofulvina 500 mg/giorno fino a guarigione (4-6 settimane)	Terbinafina 250 mg/giorno/2-6 settimane, Itraconazolo 100 mg/giorno/4 settimane, Fluconazolo 150 mg/settimana per 4 settimane
Tinea cronica e/o diffusa non reattiva	Terbinafina 250 mg/giorno per 4-6 settimane	Itraconazolo 200 mg/giorno/4-6 settimane Griseofulvina 500-1000 mg/giorno fino alla guarigione (3-6 mesi)
Pitiriasi versicolor cronica o grave o pitiriasi capitis	Ketoconazolo 400 mg dose singola nonreattivo o 200 mg/giorno per 5-10 giorni	Itraconazolo 200 mg/giorno/5-7 giorni, Fluconazolo 400 mg in dose singola, o 150 mg/settimana per 4 settimane
Candidosi mucocutanea cronica/ricorrente	Fluconazolo 150 mg/settimana per 4 settimane	Itraconazolo 200 mg/giorno/5-7 giorni, Ketoconazolo 200 mg/die/5-10 giorni
Candidosi vaginale ricorrente	Fluconazolo 150 mg dose singola	Itraconazolo 400 mg dose singola (due dosi da 200 mg a 8 ore di distanza l’una dall’altra)
Candidosi delle unghie	Itraconazolo 200 mg/giorno per 35 mesi o 400 mg/giorno per una settimana al mese per 3 mesi consecutivi	Fluconazolo 150 mg/settimana per 10-12 mesi
Si prega di consultare la relativa scheda informativa del prodotto per i dettagli sulla prescrizione

Terbinafina
Si tratta di un composto sintetico allilamino orale o topico che inibisce l’azione della squalene epossidasi, un enzima cruciale nella formazione dell’ergosterolo, portando alla rottura della membrana e alla morte cellulare. È un agente fungicida con uno spettro clinico limitato di attività principalmente contro i dermatofiti. La terbinafina orale è diventata il farmaco di scelta per la dermatofitosi delle unghie. È anche il farmaco di scelta per la dermatofitosi della pelle e/o del cuoio capelluto quando la griseofulvina ha fallito o è controindicata.

Il farmaco è ben assorbito ed è fortemente lipofilo, essendo concentrato nel derma, nell’epidermide e nel tessuto adiposo. La terbinafina è metabolizzata dal fegato e i metaboliti inattivi sono escreti nelle urine. La dose usuale per gli adulti è 250 mg/giorno con la durata del trattamento dipendente dal sito e dall’estensione dell’infezione, che va da due settimane per la tinea pedis interdigitale, 4-6 settimane per la dermatofitosi diffusa o cronica non responsiva della pelle e/o del cuoio capelluto, a 12 settimane per le unghie.

Terbinafina è generalmente ben tollerata con gli effetti avversi più comuni che sono nausea e dolore addominale, e reazioni allergiche della pelle, ma questi sono spesso lievi e transitori. Sono stati riportati anche disturbi del gusto e tossicità epatica.

Quali farmaci dovrebbero essere usati quando?
Le opzioni di trattamento orale per gli adulti con infezioni fungine superficiali sono indicate nella tabella 1.

Conclusione
Il trattamento delle infezioni fungine cutanee può richiedere un trattamento sistemico per una serie di ragioni relative al sito, all’ospite e all’organismo invasore. Esiste oggi una vasta gamma di opzioni terapeutiche disponibili che sono, nel complesso, sicure ed efficaci.

Altra lettura
Balfour JA, Faulds D. Terbinafine. Una revisione delle sue proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche, e del potenziale terapeutico nelle micosi superficiali. Drugs 1992;43:259-84.

Elewski BE. Infezioni fungine cutanee. Argomenti Clin Dermatol 1992. (non verificato)
Grant SM, Clissold SP. Itraconazolo. Una revisione delle sue proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche, e l’uso terapeutico nelle micosi superficiali e sistemiche. Drugs 1989;37:310-44.
Grant SM, Clissold SP. Fluconazolo. Una revisione delle sue proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche, e il potenziale terapeutico nelle micosi superficiali e sistemiche. Farmaci 1990;39:877-916.
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