Disfunzione della ghiandola pineale nella malattia di Alzheimer: relazione con l’asse immunitario-pineale, disturbi del sonno e neurogenesi

La malattia di Alzheimer (AD) è la più comune malattia neurodegenerativa ed è caratterizzata dalla progressiva perdita della funzione di memoria e altre manifestazioni neurocomportamentali. I segni distintivi patologici di AD sono stati riportati, comprese le placche senili extracellulari, che sono principalmente composti da β-amiloide (Aβ) e grovigli neurofibrillari intracellulari (NFT). La ricerca attuale ha riferito che attualmente ci sono più di 47 milioni di pazienti di AD a livello globale, e che questo numero sarà proiettato a triplicare a quasi 150 milioni entro il 2050. Lo sviluppo del MA è accompagnato da cambiamenti nei fattori dello stile di vita, come i disturbi del sonno. A differenza di altre malattie neurodegenerative, i pazienti di AD mostrano disturbi del sonno da una fase iniziale. Diversi studi suggeriscono che i disturbi del sonno nel MA sono un importante indicatore diagnostico per prevedere il progresso del MA. A causa di questa evidenza, la relazione tra la disfunzione della ghiandola pineale e la neuropatologia di AD sta emergendo come un nuovo concetto nella comprensione della patologia di AD, e suggerisce che i ritmi circadiani che controllano i disturbi del sonno sono regolati dalla ghiandola pineale .

La ghiandola pineale è un organo circumventricolare che deriva dal proencefalo embrionale, ed è la parte principale dell’epitalamo, insieme ai nuclei habenular. La ghiandola pineale è stata segnalata per secernere melatonina e controllare direttamente i ritmi circadiani negli esseri umani. La melatonina è il principale ormone prodotto dalla ghiandola pineale, ed è noto per coinvolto nella difesa antiossidante, risposte immunitarie, effetti neuroprotettivi, effetti anti-amiloide e attività anti-apoptotica. Recentemente, gli studi hanno trovato livelli più bassi di melatonina in AD, e notato che la secrezione di melatonina diminuita innesca il deterioramento cognitivo. La capacità di secrezione della ghiandola pineale è direttamente proporzionale al volume parenchimale pineale e alla funzione della ghiandola pineale. La calcificazione pineale, chiamata anche “sabbia cerebrale”, è causata dal deposito di idrossiapatite nella ghiandola pineale. Alcuni studi hanno riportato il ridotto volume pineale e hanno trovato calcificazione in AD. Anche se queste relazioni tra la funzione della ghiandola pineale e la neuropatologia del MA sono state trovate in modo marcato attraverso varie ricerche, l’importanza di ciò non è stata evidenziata fino agli ultimi anni.

Qui, rivedo le recenti evidenze di come la disfunzione pineale, attraverso la riduzione del volume pineale e la calcificazione pineale, sia coinvolta nella patogenesi dell’AD.

Disfunzione della ghiandola pineale nella malattia di Alzheimer

La ghiandola pineale è un organo endocrino localizzato nel cervello umano, ed è presente in una varietà di pesi e dimensioni tra gli individui. Diversi studi hanno dimostrato che la morfologia e la funzione della ghiandola pineale sono influenzate da varie condizioni fisiologiche. In generale, la ghiandola pineale è stata segnalata per sintetizzare e secernere melatonina come un ormone neuroendocrino, che può regolare i ritmi circadiani negli esseri umani. Per produrre la melatonina, la trascrizione dell’aralchilammina N-acetiltransferasi (Aanat) e la fosforilazione di AANAT sono controllate quotidianamente dalla ghiandola pineale, e la sua attività è modulata dal cambiamento stagionale del fotoperiodo. Inoltre, la fosforilazione di AANAT da parte della protein chinasi A (PKA) è mediata dalla stimolazione dei pinealociti e, infine, contribuisce alla produzione di melatonina. La ghiandola pineale è costituita principalmente da pinealociti, alcune microglia e astrociti. Una parte della ghiandola pineale è esposta nel liquido cerebrospinale (CSF) del terzo ventricolo. Un gran numero di canaliculi della ghiandola pineale si aprono direttamente nel CSF del terzo ventricolo, con conseguente elevato livello di melatonina nel CSF del terzo ventricolo.

La produzione di melatonina è direttamente controllata dal timer circadiano interno, che si trova nel nucleo soprachiasmatico (SCN) e noto anche come “pacemaker”. I recettori di membrana della melatonina sono stati identificati nel SCN, e le vie di trasduzione del segnale attraverso il recettore della melatonina 1 e 2 (MT1 e MT2) aumentano l’espressione dei geni dell’orologio, compreso il regolatore circadiano Period 1 (Per1). Pertanto, l’azione della melatonina attraverso i recettori della melatonina contribuisce ai ritmi circadiani. Il volume della ghiandola pineale è correlato alla funzione della ghiandola pineale, perché i pinealociti che producono melatonina compongono principalmente la ghiandola pineale. Uno studio ha dimostrato che il volume della ghiandola pineale è anche significativamente ridotto nei pazienti con insonnia, e ha notato che i volumi più bassi della ghiandola pineale contribuiscono ai disturbi del sonno.

Nei pazienti con AD, il livello di melatonina nel CSF e nel siero del sangue era diminuito rispetto ai soggetti normali e il livello diminuito di melatonina porta infine al ritmo diurno aberrante. Alcuni studi hanno dimostrato che il ridotto livello di melatonina nel cervello di AD contribuisce al declino cognitivo nei pazienti di AD ed è anche legato al volume della ghiandola pineale. Inoltre, l’espressione del recettore della melatonina come MT2 era diminuita nell’ippocampo dei pazienti di AD. Il livello di melatonina è stato osservato la riduzione di esso rispetto ai soggetti normali e anche la dimensione aberrante della ghiandola pineale è stata trovata nei pazienti AD. Come detto, la riduzione del livello di melatonina è una caratteristica importante nei pazienti con AD. Alcune azioni della melatonina nel MA sono state riportate da vari ricercatori. Nell’AD, la melatonina potrebbe inibire efficacemente l’iperfosforilazione della tau e attenuare i livelli di proteina precursore beta amiloide solubile secreta (APP) dai neuroni. La somministrazione di melatonina ha attenuato la generazione e la deposizione di Aβ nei topi AD. Inoltre, la melatonina ha soppresso l’inibizione indotta dalla perossinitrite del trasporto di colina nelle proteine neuronali dai sinaptosomi e dalle vescicole sinaptiche. Nell’AD, la melatonina ha attenuato l’accumulo di placche Aβ che innescano risposte pro-infiammatorie e stress ossidativo nel cervello, causando il deterioramento cognitivo. Pertanto, l’azione della melatonina può essere fondamentale per migliorare la neuropatogenesi nel MA sulla base dei risultati superiori.

Anche se la melatonina è secreta nelle ghiandole pineali, la quantità di melatonina sintetizzata dagli organi extrapineali era maggiore della quantità di melatonina secreta dalla ghiandola pineale. Tuttavia, la melatonina sintetizzata dagli organi extrapineali non poteva sostituire la funzione della melatonina prodotta dalla ghiandola pineale, come la regolazione dei ritmi circadiani, la neuroprotezione e le risposte antinfiammatorie. Pertanto, la melatonina prodotta dalla ghiandola pineale è importante e insostituibile nella soppressione della neuropatogenesi nel cervello di AD. Per quanto riguarda le conseguenze precedenti, la disfunzione della ghiandola pineale sulla neuropatologia è una questione importante da indagare nel cervello di AD.

La calcificazione pineale è il deposito di calcio nella ghiandola pineale, che è stato a lungo riportato negli esseri umani. Il verificarsi della calcificazione pineale dipende da fattori ambientali, come l’esposizione alla luce solare, e si traduce nella diminuzione della produzione di melatonina. La calcificazione pineale si verifica quando i depositi calcarei si formano all’interno del tessuto connettivo dello stroma della ghiandola pineale, ed è simile alla calcificazione osservata nella commissura habenulare e nel plesso coroideo. A differenza dei calcoli renali, il componente principale della calcificazione pineale è l’idrossiapatite, e il rapporto Ca/P molare nella calcificazione pineale è simile a quello trovato nello smalto e nella dentina dei denti. I cambiamenti morfologici associati alla calcificazione pineale includono cambiamenti nella produzione di melatonina, a causa della diminuzione della funzione nel parenchima della ghiandola pineale, e si traduce in una diminuzione del volume pineale, una ridotta produzione di melatonina negli esseri umani, e modelli di sonno alterati. Alcuni studi hanno riportato che la calcificazione pineale e le cisti pineali innescano gravi disturbi del sonno disturbando la secrezione di melatonina nella ghiandola pineale. In studi clinici, i pazienti con insonnia primaria hanno mostrato ridotti livelli plasmatici di melatonina durante il giorno.

Considerando alcuni studi, la calcificazione pineale contribuisce alla riduzione della produzione di melatonina negli esseri umani che è direttamente associata allo sviluppo di malattie neurodegenerative, come il MA. Ricerche precedenti hanno dimostrato che la riduzione dei livelli di melatonina nel CSF e nel siero porta all’aggravamento della neuropatologia di AD. Nell’AD, sono state riportate dimensioni ridotte della pineale, disfunzione della ghiandola pineale e calcificazione della pineale, e sono stati rilevati livelli ridotti di melatonina nel siero e nelle urine. Un recente studio di tomografia computerizzata ha chiaramente osservato la calcificazione pineale nei pazienti AD.

Rispetto a queste osservazioni, la disfunzione pineale riduce la produzione di melatonina e, in definitiva, contribuisce a diverse neuropatologie AD (Fig. 1a). Tuttavia, i meccanismi dettagliati sulla calcificazione della ghiandola pineale e la disfunzione della ghiandola pineale nel MA non sono ancora completamente compresi. Il meccanismo legato alla disfunzione della ghiandola pineale nel MA dovrebbe essere studiato per trovare una soluzione terapeutica per curare le patologie del MA, dato che la disfunzione della ghiandola pineale è fortemente legata alle patologie del MA.

Asse immunitario-pineale compromesso dalla disfunzione della ghiandola pineale e AD

La ghiandola pineale, come parte dell’organo circumventricolare, interagisce con varie molecole presenti nel sangue e nel CSF . I mediatori infiammatori, come le citochine, regolano la funzione della ghiandola pineale, portando alla soppressione (cioè alla secrezione di citochine proinfiammatorie) o al potenziamento (cioè alla secrezione di glucocorticoidi) della sintesi di melatonina. La melatonina, derivata dalla serotonina (5-HT), è sintetizzata in modo ritmico dalla ghiandola pineale. La melatonina agisce come antiossidante per proteggere le cellule ed esercita funzioni cronobiotiche. Inoltre, la melatonina è un importante spazzino di radicali liberi che sopprime le attività ossidanti deleterie e contribuisce al controllo dello stato redox delle cellule.

La sintesi extrapineale indotta di melatonina non contribuisce ai ritmi diurni pineali. La sintesi extrapineale di melatonina è responsabile della circolazione della melatonina prodotta a livello endocrino e paracrino. Diversi neurotrasmettitori, tra cui il glutammato, l’acetilcolina, il peptide intestinale vasoattivo, la sostanza P e il peptide pituitario che attiva l’adenilato ciclasi sono associati alla modulazione centrale diretta del processo di sintesi della melatonina. La melatonina sintetizzata nel tratto gastrointestinale in modo non ritmico ha un ruolo protettivo nella mucosa gastrica contro le condizioni di stress .

Per quanto riguarda una ricerca, il ruolo regolatore della melatonina contribuisce alla risposta di difesa immunitaria . Inoltre, la sintesi di melatonina da parte dei tessuti extrapineali è stata chiaramente dimostrata essere legata alle risposte di difesa, come l’attivazione delle cellule polimorfonucleate e mononucleate nel sangue, nel peritoneo e nel colostro. Le cellule immunocompetenti, come i fagociti, sono attivate per produrre melatonina su stimoli di lesione. Le cellule mononucleate e polimorfonucleate attivate sintetizzano la melatonina e successivamente contribuiscono al processo di recupero sopprimendo lo stress ossidativo e potenziando l’attività fagocitaria dei macrofagi. In sintesi, le cellule immunitarie potrebbero produrre melatonina nel sangue e questa melatonina potrebbe regolare le risposte immunitarie contro le condizioni di stress.

Le risposte immunitarie interne richiedono il reclutamento di leucociti al sito della lesione. Inoltre, il mantenimento dei leucociti circolanti e la cessazione della migrazione durante la risoluzione della risposta immunitaria è un processo importante. La melatonina contribuisce alla regolazione della migrazione dei leucociti verso i siti di lesione. Pertanto, la melatonina è in grado di controllare le risposte immunitarie inibendo l’attivazione della segnalazione infiammatoria e regolando la proliferazione e l’attivazione delle cellule immunitarie competenti. Uno studio recente ha riportato che la melatonina sintetizzata dai macrofagi e dalla microglia potrebbe sopprimere la loro attività immunitaria e aumentare la loro capacità fagocitaria, caratteristiche associate a un anti-infiammatorio, il fenotipo M2-like. Come menzionato, la melatonina può essere un importante mediatore antinfiammatorio nelle risposte infiammatorie e nelle azioni immunitarie.

Inoltre, la melatonina inibisce l’attivazione del fattore nucleare kappa B (NF-κB) come fattore di trascrizione chiave che media la risposta infiammatoria. Nel sistema nervoso centrale (SNC), NF-κB è associato alle risposte immunitarie sia innate che acquisite, ed è necessario per la sopravvivenza neuronale. NF-κB modula la crescita dei neuriti, determina il destino delle cellule, la formazione dei circuiti e l’omeostasi dei tessuti cerebrali. Nella ghiandola pineale, NF-κB è traslocato nel nucleo delle cellule durante il giorno. La produzione notturna di melatonina è regolata da diverse citochine che interferiscono con la via di NF-κB. La melatonina sopprime l’attivazione di NF-κB nei macrofagi, nelle cellule T e nelle cellule neuronali.

Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato che la melatonina svolge un ruolo antinfiammatorio che è mediato dall’inibizione della traslocazione nucleare di NF-κB. La melatonina aumenta l’attività fagocitaria delle cellule mononucleate e l’espressione dell’interleuchina 2 (IL-2) attraverso i recettori di membrana MT1 e MT2. Considerando uno studio, il promotore del gene che codifica per AANAT include sequenze κB. Uno studio attuale ha dimostrato che l’asse immunitario-pineale orchestra la tempistica della migrazione dei leucociti e altera il fenotipo dei monociti attraverso la via di NF-κB. I meccanismi di sintesi della melatonina nella ghiandola pineale del ratto sono noti per essere legati all’attivazione di AANAT attraverso la regolazione di pCREB e l’attivazione di NF-κB. Ci sono alcune ricerche che dimostrano che il fattore di trascrizione NF-κB potrebbe modulare una fosforilazione di CREB nel meccanismo cellulare. Secondo queste evidenze, l’attivazione di NF-kB nei pinealociti attraverso le cellule immunitarie del cervello AD ha come risultato l’attivazione del gene Aanat, portando alla produzione di melatonina (Fig. 1b).

La melatonina riduce il rotolamento e l’aderenza dei leucociti e dei neutrofili allo strato endoteliale, diminuendo la permeabilità vascolare. La melatonina è nota per inibire l’attivazione dell’ossido nitrico sintasi endoteliale nei vasi sanguigni e, successivamente, riduce l’infiammazione vascolare. L’adesività dei neutrofili alle cellule endoteliali è inversamente correlata alla concentrazione di melatonina nel sangue. Le cellule endoteliali hanno diminuito l’espressione delle molecole di adesione, tra cui la molecola di adesione delle cellule endoteliali piastriniche-1 (PECAM-1) e la molecola di adesione delle cellule intercellulari-1 (ICAM-1), quando i livelli di melatonina sono aumentati durante la notte. Uno studio ha dimostrato che la ridotta espressione delle proteine pro-infiammatorie e l’aumento delle proteine anti-infiammatorie, come il CD180, nelle cellule endoteliali era causato dall’aumento della produzione di melatonina durante la notte. In termini di modello cronobiotico, la melatonina ha anche proprietà antiossidanti e anti-apoptotiche. Pertanto, la melatonina potrebbe anche controllare l’omeostasi vascolare legata alle risposte immunitarie.

La melatonina sintetizzata sia dalla ghiandola pineale che dalle ghiandole extrapineali si coordinano tra loro per regolare le molecole immunitarie, compresi i modelli molecolari associati ai patogeni (PAMPs), i modelli molecolari associati al pericolo (DAMPs), l’Aβ tossico, le proteine heat-shock e i detriti tissutali. Diversi studi hanno descritto questo processo di comunicazione bidirezionale tra la ghiandola pineale e la risposta immunitaria come “l’asse immuno-pineale”.

Nel MA, la disfunzione pineale porta a una diminuzione della produzione di melatonina, suggerendo che la produzione di melatonina è positivamente legata alla promozione della neuroprotezione. Uno studio attuale ha riferito che l’Aβ è stato osservato interagire con i recettori toll like (TLR) nella ghiandola pineale dei pazienti AD, e che l’interazione innesca successivamente la sintesi di citochine pro-infiammatorie, e inibisce l’espressione di Aanat e la sintesi di melatonina attraverso il percorso NF-κB. L’aumento della citochina pro-infiammatoria fattore di necrosi tumorale (TNF), causato dalla ridotta produzione di melatonina è considerato come biomarcatore della progressione di AD. Nel MA, la calcificazione della ghiandola pineale porta ad una ridotta escrezione totale di melatonina, e il deficit di melatonina risultante aggrava il progresso del MA.

In definitiva, la produzione di melatonina nelle cellule immunitarie è organicamente legata alla neuropatogenesi organicamente la melatonina secreta dalla ghiandola pineale. Per riassumere, la disfunzione della ghiandola pineale innesca la riduzione della melatonina, e porta all’aggravamento dell’infiammazione, la risposta immunitaria anormale, e la compromissione dell’omeostasi vascolare, coinvolgendo nella neuropatologia nel MA.

Disturbo del sonno per disfunzione della ghiandola pineale e AD

L’effetto del sonno nell’uomo è stato segnalato come benefico in molti aspetti, come la riparazione dei tessuti, il miglioramento del consolidamento della memoria e la conservazione dell’integrità neuroimmune-endocrina. Il sonno è un fenomeno vitale che è generalmente diviso in due fasi, il sonno con movimenti oculari rapidi (REM) e il sonno senza movimenti oculari rapidi (non-REM). Il sonno REM è noto per essere importante nella funzione della memoria, nella neurogenesi e nella regolazione dell’omeostasi della barriera emato-encefalica, mentre il sonno non-REM è associato al rilascio di diversi ormoni ed è caratterizzato da una diminuzione della pressione sanguigna.

I disturbi del sonno si verificano nel 25-66% dei pazienti con AD. Gli studi attuali hanno dimostrato che i disturbi del sonno portano al declino cognitivo, e aumenta il rischio di AD aumentando il carico di Aβ. Ricerche precedenti hanno dimostrato che l’aumento dell’infiammazione nel cervello con la privazione cronica del sonno potrebbe aumentare il rischio di insorgenza della malattia neurodegenerativa. Altri studi hanno dimostrato che l’infiammazione aggravata causata da disturbi del sonno innesca il declino cognitivo e promuove l’insorgenza di AD. Inoltre, la qualità del sonno nei pazienti con AD peggiora con la progressione dell’AD. L’associazione tra declino cognitivo e compromissione della qualità del sonno è stata riportata in modelli di AD con aumento della deposizione di Aβ. Uno studio di tomografia ad emissione di positroni (PET) del cervello ha indicato che la compromissione del sonno è stata correlata con un aumento del carico di Aβ in soggetti sani. Inoltre, diversi studi hanno trovato che una qualità del sonno inferiore è stata associata ad un aumento del carico di Aβ nel cervello normale .

Diversi studi hanno suggerito che la disfunzione del sonno peggiora la patologia di AD e aumenta il rischio di sviluppare la demenza . Inoltre, un recente studio ha dimostrato che un ridotto assorbimento di glucosio nell’ipotalamo porta alla compromissione del sonno e può essere utilizzato come biomarcatore CSF di AD. Un altro studio ha riferito che il modello murino transgenico della proteina precursore dell’amiloide/presenilina 1 (APP/PS1) di AD ha mostrato anomalie ipotalamiche significative prima della perdita di memoria. Nel MA, i disturbi del sonno sono legati a cambiamenti fisiologici nel nucleo soprachiasmatico (SCN) e nella ghiandola pineale. Considerando i rapporti precedenti, la compromissione del sonno è comunemente osservata nei pazienti di AD ed è considerata come il forte amplificatore legato all’aggravamento delle patologie di AD.

Recentemente, la melatonina ridotta a causa di un minore volume della ghiandola pineale è stata osservata nei cervelli di AD, stabilendo la relazione tra un minore volume della ghiandola pineale e il deterioramento cognitivo nei pazienti di AD. Diversi studi hanno suggerito che un ridotto volume pineale provoca insonnia, ed è significativamente associato ai disturbi del sonno in AD. Pertanto, la disfunzione della ghiandola pineale da un minore volume della ghiandola pineale contribuisce direttamente al deficit di sonno nei pazienti di AD. Nel complesso, la diminuzione della secrezione di melatonina dovuta alla disfunzione della ghiandola pineale provoca insonnia, disturbi del sonno e scarsa qualità del sonno e, infine, provoca la perdita di memoria nel MA.

Neurogenesi alterata dalla disfunzione della ghiandola pineale e dal MA

La plasticità neurale è una caratteristica importante della funzione cerebrale, perché il continuo adattamento in condizioni mutevoli è essenziale per conservare l’omeostasi. La neurogenesi è una componente importante della plasticità in risposta ai danni al sistema nervoso centrale e si verifica nei siti di lesione cerebrale. Le cellule staminali neurali (NSC) sono multipotenti e sono presenti nella zona sub-ventricolare (SVZ) del proencefalo e nella zona subgranulare (SGZ) dell’ippocampo. La neurogenesi nell’ippocampo è importante per il mantenimento e il recupero della funzione cognitiva, suggerendo che il circuito del giro dendritico ippocampale uscite al CA3 dorsale, è associato con la codifica del tempo in nuovi ricordi .

L’ultimo studio ha riportato che la melatonina contribuisce alla plasticità strutturale in assoni del giro dentato ippocampale . A giudicare da alcuni studi, la melatonina induce la proliferazione e la sopravvivenza delle NSC nel mesencefalo e nell’ippocampo. Un paio di studi hanno anche riportato che la melatonina promuove la neurogenesi nell’ippocampo dei topi C57BL/6. Si è anche ipotizzato che l’effetto della melatonina sulle NSC fosse mediato da fattori neurotrofici, come il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e il fattore neurotrofico derivato dalle cellule gliali (GDNF). In breve, la melatonina ha un effetto cardinale nel miglioramento della neurogenesi e della plasticità sinaptica (Fig. 1c).

Ricerche recenti hanno dimostrato che il talamo, compresa la ghiandola pineale, è emerso come un sito ospitante di tale nicchia neurogenica . Un certo numero di studi riferisce che l’ipotalamo ha la capacità di neurogenesi. Gli ultimi studi suggeriscono che la proliferazione delle NSC e la neurogenesi nel talamo sono aumentate quando la lunghezza del giorno diminuisce. È stato trovato che la neurogenesi ipotalamica è più attivata a seconda della lunghezza del giorno, e la neurogenesi è legata alla luce del giorno e alla secrezione di melatonina. La proliferazione delle NSC nella SVZ era indipendente dalle stagioni e ha dimostrato di essere influenzata da una ridotta secrezione di melatonina attraverso la pinealectomia in modelli animali di AD .

Nel cervello di AD, la neurogenesi nelle aree ippocampali è attenuata rispetto al cervello normale . La diminuzione della neurogenesi e la perdita neuronale è stata osservata nelle aree dell’ippocampo e della corteccia dei topi AD, e la correlazione positiva tra la perdita di memoria e il livello di neurogenesi in AD è stata riportata. Inoltre, la neurogenesi compromessa nel giro dentato dei topi AD è stata segnalata da un numero ridotto di cellule positive alla doppia cortina, un nuovo marcatore neuronale. La neurogenesi è compromessa dalla ridotta secrezione di melatonina in AD. Pertanto, la disfunzione della ghiandola pineale è legata alla neurogenesi compromessa, che porta alla perdita di memoria nel cervello di AD.

In definitiva, la disfunzione della ghiandola pineale, che riduce la secrezione di melatonina, può essere uno dei fattori cruciali che causa la neurogenesi compromessa in AD. Trovare il modo di migliorare la disfunzione pineale può essere una chiave per aggirare la neurogenesi compromessa nel cervello di AD.