Terapia antiaggregante: Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa

Generale

Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa-generalità

Il recettore della glicoproteina (GP) IIb/IIIa è un’integrina che media l’ultima via comune di aggregazione piastrinica. In particolare, il recettore GP IIb/IIIa è un eterodimero costituito dalle subunità alfa IIb e beta3.

Competendo con il fibrinogeno e il fattore von Willebrand (vWF) per il legame GP IIb/IIIa, gli antagonisti GP IIb/IIIa interferiscono con il cross-linking piastrinico e la formazione di trombi derivati dalle piastrine. Pertanto gli agenti che bloccano il recettore GP IIb/IIIa sono inibitori piastrinici molto potenti.

Numerosi studi clinici sono stati condotti per definire l’uso ottimale degli inibitori GP IIb/IIIa. Attualmente, gli inibitori di GP IIb/IIIa sono per lo più indicati per i pazienti sottoposti a interventi coronarici percutanei (PCI) nell’ambito della sindrome coronarica acuta (ACS).

In realtà, gli studi clinici hanno dimostrato un beneficio limitato degli inibitori di GP IIb/IIIa nei pazienti con ACS gestita in modo medico o nell’ambito di pazienti con coronaropatia stabile (CAD) sottoposti a PCI. Inoltre, recenti dati di studi clinici non hanno dimostrato alcun beneficio con l’uso di routine dell’inibizione del GP IIb/IIIa a monte rispetto all’inibizione ad hoc del GP IIb/IIIa in pazienti ACS sottoposti a PCI.

Inoltre, gli studi clinici non hanno per lo più dimostrato alcun beneficio dell’uso a monte degli inibitori del GP IIb/IIIa nell’impostazione della PCI primaria facilitata e quindi il loro trattamento a monte nei pazienti STEMI non è generalmente raccomandato. La mancanza di beneficio, compreso l’aumento della mortalità, nei pazienti con ACS o sottoposti a PCI, dimostrata dagli inibitori orali del GP IIb/IIIa ha interrotto le loro indagini, e quindi solo le forme parenterali sono disponibili per uso clinico.

Ci sono tre antagonisti parenterali del GP IIb/IIIa approvati per uso clinico: abciximab, eptifibatide e tirofiban. L’eptifibatide e il tirofiban, noti anche come “agenti a piccole molecole”, non inducono una risposta immunitaria e hanno un’affinità inferiore per il recettore GP IIb/IIIa rispetto ad abciximab.

Differenze tra i farmaci della classe

Abciximab è un grande anticorpo monoclonale chimerico con un’alta affinità di legame che si traduce in un effetto farmacologico prolungato. In particolare, si tratta di un anticorpo monoclonale che è un frammento Fab (frammento legante l’antigene) di una ricostruzione genetica chimerica uomo-mouse di 7E3.

Il sito di legame specifico di abciximab è la subunità beta3. La sua emivita plasmatica è bifasica, con un’emivita iniziale di meno di 10 minuti e un’emivita di seconda fase di circa 30 minuti.

Tuttavia, a causa della sua alta affinità per il recettore GP IIb/IIIa, ha un’emivita biologica di 12-24 ore, e a causa della sua lenta clearance dal corpo, ha un’emivita funzionale fino a 7 giorni. Da notare che l’abciximab associato alle piastrine può essere rilevato per più di 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento.

L’eptifibatide è un eptapeptide reversibile e altamente selettivo, che ha una rapida insorgenza e una breve emivita plasmatica di 2-2,5 ore. Dopo la sospensione dell’infusione, il recupero dell’aggregazione piastrinica avviene entro 4 ore.

Tirofiban è un inibitore non peptidico derivato dalla tirosina ed è altamente specifico per il recettore GP IIb/IIIa. Tirofiban ha una rapida insorgenza e una breve durata d’azione, con un’emivita plasmatica di circa 2 ore. Analogamente all’eptifibatide, tirofiban ha un recupero significativo dell’aggregazione piastrinica entro 4 ore dal completamento dell’infusione.

Somministrazione

• Abciximab: 0,25 mg/kg IV; 0,125 µg/kg/min IV per 12 ore (max 10 µg/min).

• Eptifibatide: 180 µg/kg IV bolo; 2 µg/kg/min per 18-24 ore.

• Tirofiban: 0,4 µg/kg IV in bolo; 0,1 µg/kg/min per 18-24 ore.

La via di somministrazione approvata è quella endovenosa, anche se nella pratica clinica il bolo di questi agenti viene spesso somministrato per via intracoronarica. Non ci sono studi che supportano la superiorità di una via di somministrazione intracoronarica rispetto a una endovenosa, anche se l’esperienza aneddotica mostra che la somministrazione intracoronarica può avere un impatto sulla risoluzione del trombo nei pazienti con un elevato carico trombotico.

Mentre per abciximab non sono richiesti aggiustamenti renali, eptifibatide e tirofiban sono escreti per via renale e quindi richiedono aggiustamenti della dose in pazienti con disfunzioni renali (eptifibatide 1 µg/kg/min se la clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min; tirofiban riduzione della dose del 50% se la clearance della creatinina è inferiore a 30 mL/min).

Indicazioni e controindicazioni

GP IIb/IIIa inibitori hanno dimostrato di essere di beneficio in pazienti con ACS sottoposti a PCI. Tra i pazienti con angina instabile (UA)/infarto miocardico non elevato (NSTEMI) sottoposti a PCI, le linee guida consigliano che i pazienti ad alto rischio, specialmente con biomarcatori cardiaci positivi, dovrebbero ricevere un antagonista GP IIb/IIIa. Gli agenti a piccole molecole, eptifibatide e tirofiban, possono essere iniziati da 1 a 2 giorni prima e continuati durante la procedura, mentre l’abciximab è tipicamente raccomandato solo nel contesto della PCI.

Tuttavia, recenti dati di studi clinici non hanno dimostrato alcun beneficio con l’uso di routine dell’upstream rispetto all’inibizione ad hoc della GP IIb/IIIa nei pazienti ACS sottoposti a PCI, e quindi questa strategia non è più raccomandata. Gli inibitori GP IIb/IIIa non devono essere usati in pazienti con un’emorragia attiva o ad alto rischio di emorragia.

Dovrebbero anche essere usati con cautela negli anziani e nei pazienti con malattia renale cronica, e gli aggiustamenti della dose dovrebbero essere fatti in base alla funzione renale per evitare il sovradosaggio e per ridurre il rischio di emorragia. Le linee guida ACS e PCI per l’uso degli inibitori del recettore GP IIb/IIIa sono riassunte nella Tabella 1.

Tabella 1.n

Effetti indesiderati

Il principale effetto avverso agli antagonisti del recettore GP IIb/IIIa è il sanguinamento. Il rischio di complicazioni emorragiche ha limitato l’uso degli antagonisti del recettore GP IIb/IIIa, che sono ora riservati a contesti ad alto rischio trombotico.

Le complicazioni emorragiche con gli antagonisti del recettore GP IIb/IIIa sono maggiori nei pazienti anziani e in quelli con malattia renale cronica. Questo è stato spesso attribuito al sovradosaggio, sottolineando la necessità di aggiustamenti della dose in questi contesti.

Inoltre, l’aggiustamento del dosaggio di eparina (da 50 a 70 UI/kg) è fondamentale per ridurre le complicazioni emorragiche nei pazienti trattati con antagonisti del recettore GP IIb/IIIa sottoposti a PCI. La trombocitopenia è anche un effetto collaterale indesiderato degli antagonisti del recettore GP IIb/IIIa, in particolare abciximab.

Anche se l’incidenza complessiva è relativamente bassa, gli effetti possono essere pericolosi per la vita. La trombocitopenia con abciximab (come definita da una conta delle piastrine <100.000/L) si verifica nel 2,5% al 6% dei pazienti, e la trombocitopenia grave (conta delle piastrine <50.000/L) si verifica nello 0.4% a 1,6% dei pazienti negli studi clinici riportati.

Questa complicazione è meno comune con eptifibatide e tirofiban. Nei casi di grave trombocitopenia, la sospensione immediata della terapia è l’approccio principale. La trombocitopenia nei pazienti sottoposti a PCI è associata a un maggior numero di eventi ischemici, complicazioni emorragiche e trasfusioni.

La conta delle piastrine scende tipicamente entro ore dalla somministrazione di GP IIb/IIIa. La risomministrazione di abciximab, ma non di eptifibatide e tirofiban, è associata a un rischio leggermente aumentato di trombocitopenia, e quindi il suo uso dovrebbe essere evitato o cambiato per altre piccole molecole.

Il trattamento con inibitori GP IIb/IIIa può anche causare pseudotrombocitopenia, che si verifica come risultato del raggruppamento artificiale delle piastrine in vitro, con un’incidenza del 2,1% nell’uso di abciximab. Uno striscio per esaminare direttamente la presenza di piastrine agglomerate può essere necessario per una diagnosi accurata.

Approcci alternativi

Un gran numero di studi ha esaminato strategie per minimizzare il rischio di sanguinamento senza influenzare gli esiti ischemici. Tra queste, la bivalirudina ha dimostrato di avere un’efficacia simile con un sanguinamento ridotto. I dettagli sono descritti nel capitolo Terapia Anticoagulante.