Trattamenti per l’occlusione della vena retinica centrale

Attualmente non c’è uno standard di cura stabilito per l’occlusione della vena retinica centrale (CRVO). Le condizioni che vengono prese di mira dagli attuali trattamenti sono neovascolarizzazione e macularedema. La fotocoagulazione panretinica (PRP) è accettata come un trattamento consolidato per la neovascolarizzazione, ma non è stato ancora raggiunto un consenso sulle indicazioni e sui tempi della procedura. Recenti studi clinici su larga scala hanno dimostrato che la terapia anti-VEGF è efficace per la gestione dell’edema maculare, ma i benefici sono limitati e gli effetti a lungo termine sono sconosciuti.

I trattamenti disponibili per la CRVO includono PRP, terapia anti-VEGF, iniezione intravitreale di steroidi, iniezione intravitreale di attivatore del plasminogeno tissutale (tPA), e vitrectomia pars plana. La figura 1 mostra il mio algoritmo per la scelta di queste opzioni di trattamento. Questo articolo discute le strategie disponibili più efficaci per il trattamento della CRVO e fornisce una panoramica delle promettenti terapie in fase di studio.

NEOVASCOLARIZZAZIONE

La fotocoagulazione laser è un trattamento consolidato per la neovascolarizzazione; tuttavia, l’esatta indicazione e la tempistica del trattamento nella CRVO sono ancora incerte.

Indicazione. La CRVO nonischemica, che costituisce circa l’80% dei casi di CRVO, non è un’indicazione per la fotocoagulazione laser perché la neovascolarizzazione non si verifica in questi casi. Un recente studio ha dimostrato che la maggior parte dei casi di CRVO con acuità visiva di 0,2 o meglio sono nonischemici,1 il che significa che non vi è alcuna indicazione per il trattamento laser.La fotocoagulazione è indicata nella CRVO ischemica, ma il momento del trattamento è ancora controverso.

Tempistica della fotocoagulazione. Il Central VeinOcclusion Study (CVOS)2 raccomanda un’attenta osservazione della CRVO ischemica, con applicazione del trattamento laser immediatamente dopo lo sviluppo della neovascolarizzazione dell’iride, dell’angolo o della retina. Il CVOS non raccomanda la fotocoagulazione profilattica, poiché la neovascolarizzazione si verifica solo nel 30% circa dei casi ischemici (dal 7% al 16% dei casi totali di CRVO).1,2

In Giappone, tuttavia, l’applicazione del PRP è stata consigliata non appena un caso viene diagnosticato come ischemico o indeterminato. Anche se sono d’accordo con questo protocollo, poiché la prognosi è povera una volta che la neovascolarizzazione dell’iride o dell’angolo si è sviluppata e la pressione intraoculare è diventata elevata, il trattamento può essere sospeso fino a quando la neovascolarizzazione è osservata perché la terapia anti-VEGF ha recentemente migliorato la prognosi dei casi nella fase ad angolo aperto.

Pertanto, propongo una nuova strategia di trattamento, classificando la CRVOischemica in 2 sottoclassi: grave ischemia e lieve ischemia. Raccomando la PRP immediata nei casi gravemente ischemici che mostrano macchie multiple di cotone, colore rosso scuro delle vene retiniche, o più di 30 aree di nonperfusione. Larsson e Andréasson3 hanno fornito un’utile indicazione di ischemia grave: I casi con un tempo implicito di 37 msec o più lungo nel flickerelectroretinogramma fotopico (ERG) hanno sviluppato una neovascolarizzazione dell’iride al 100%. Yasuda et al4 hanno anche dimostrato che il tempo implicito del flicker ERG era significativamente correlato alla concentrazione di VEGF acquoso. Per i casi con lieveischemia in casi indeterminati, possiamo trattenere la fotocoagulazione e mantenere un’attenta osservazione. Se si osserva un’onceneovascolarizzazione, il PRP deve essere applicato con o senza trattamento anti-VEGF, a seconda della gravità della rubeosi dell’iride o dell’angolo. Considerando l’incidenza dell’ischemia grave, la PRP sarà necessaria solo in un decimo dei casi totali di CRVO o meno.

Procedure per l’applicazione del laser. Il trattamento di solito inizia in periferia, evitando le aree di emorragia retinica, perché l’applicazione del laser alle aree emorragiche causa ustioni eccessive e gravi danni allo strato di fibre nervose. Dopo un periodo di mesi di attesa per l’assorbimento delle emorragie dense, la fotocoagulazione può essere aggiunta all’area con emorragia che scompare. Tuttavia, è meglio applicare immediatamente il PRP se i casi sviluppano una graveischemia, come già detto. Nei casi con graveischemia, l’irradiazione laser può essere applicata anche all’area dell’emorragia, ma dovrebbe essere limitata all’area medio-periferica e dovrebbe essere evitata intorno alla testa del nervo ottico a causa dell’alta densità di fibre nervose. Un’attenzione extra è richiesta quando un modello di scansione laser come il PASCAL (Topcon) viene applicato in occhi con grave ischemia; si deve diminuire la spaziatura e rendere il modello di bruciatura denso, o il trattamento non riuscirà a prevenire lo sviluppo del glaucoma neovascolare (Figura 2).

EDEMA MACULARE

Attualmente, non c’è un’indicazione positiva per il trattamento dell’edema maculare nella CRVO ischemica perché il miglioramento visivo non sarà raggiunto anche se l’edema regredirà.

Trattamenti medici. Ci sono solo deboli prove di effetti benefici per gli agenti antipiastrinici o anticoagulanti nella CRVO, e questi trattamenti possono anche avere effetti negativi sulla visione; pertanto, l’uso di questi tipi di farmaci nella CRVO non è raccomandato.5 L’efficacia dell’iniezione intravitreale di triamcinolone acetonide6 e dell’impianto intravitreale di desametasone7 è stata recentemente dimostrata in studi clinici randomizzati.

Sia l’anticorpo anti-VEGF ranibizumab (Lucentis, Genentech)8 che il recettore VEGF solubile aflibercept (Eylea, Regeneron)9 hanno dimostrato di ridurre significativamente l’edema maculare e migliorare l’acuità visiva nella CRVO in studi randomizzati. Anche se questi farmaci hanno mostrato efficacia con ripetute iniezioni intravitreali in studi clinici, una riduzione del numero di trattamenti somministrati in pratica è auspicabile per ridurre gli oneri psicologici e finanziari posti sui pazienti. Tuttavia, i protocolli pratici, come i criteri per la reiniezione o la cessazione della terapia, non sono ancora stati stabiliti.

Considerando che il VEGF è necessario per la rigenerazione delle cellule endoteliali vascolari, il potenziale di interferenza negativa dei farmaci anti-VEGF dovrebbe essere studiato, specialmente per quanto riguarda la terapia anti-VEGF applicata nella fase iniziale della CRVO. C’è controversia su questo problema; 1 relazione ha mostrato che la CRVO non ischemica è progredita alla CRVO ischemica dopo il trattamento precoce anti-VEGF, mentre Campochiaro et al10 hanno recentemente riportato che il trattamento anti-VEGF non ha peggiorato la perfusione retinica nello studio CRUISE. La maggior parte dei pazienti nello studio CRUISE non erano ischemici e il tempo medio dalla diagnosi allo screening era di 3,3 mesi, il che indica che il trattamento deve essere stato eseguito a più di 4 mesi dall’insorgenza della malattia.

Pertanto, la tempistica esatta della terapia anti-VEGF deve ancora essere stabilita, anche se meno di 6 mesi dopo l’insorgenza sembra migliore, poiché il gruppo che riceveva un’iniezione finta durante i primi 6 mesi e trattamenti al bisogno (prn) dopo 6 mesi nello studio CRUISE ha mostrato risultati visivi peggiori del gruppo trattato mensilmente nei primi 6 mesi seguito da trattamenti prn.8 Tuttavia, i risultati dell’osservazione prolungata dello studio clinico anti-VEGF (HORIZON)11 non hanno mostrato alcuna differenza significativa tra i gruppi a trattamento immediato e il gruppo a trattamento ritardato a 2 anni dall’inizio.

Fotocoagulazione. Lo studio prospettico, randomizzatoCVOS ha concluso che la fotocoagulazione laser a griglia per l’edema maculare associato a CRVO era efficace per ridurre l’edema, ma non migliorava l’acuità visiva.12 I ricercatori hanno ipotizzato che il motivo per cui non si è ottenuto un miglioramento visivo, nonostante la riduzione dell’edema, potrebbe essere che la fotocoagulazione può causare danni irreversibili alla retina interna. In seguito a questi risultati, la fotocoagulazione per l’edema maculare nella CRVO non è stata raccomandata. Infatti, l’osservazione, non la fotocoagulazione, è stata impiegata come controllo in recenti studi clinici come SCORE e CRUISE.6,8

Chirurgia. Anche nell’era della terapia farmacologica, la vitrectomia pars plana viene ancora eseguita nella CRVO con macularedema persistente. Anche se non ci sono stati grandi studi multicentrici, randomizzati e prospettici che dimostrino che la vitrectomia è significativamente efficace per l’edema maculare associato alla CRVO, la creazione del distacco posteriore del vitreo con o senza peeling della membrana limitante interna può alleviare la trazione sulla macula o rimuovere le citochine, compreso il fattore di crescita endoteliale vascolare. Solo gli occhi con CRVO non ischemica hanno mostrato un miglioramento visivo in uno studio che riportava il recupero visivo in due terzi dei pazienti.13

TERAPIE PROMOSSE

L’iniezione intravitreale simultanea di triamcinoloneacetonide e tPA ha dimostrato un significativo (P 14 Il numero medio di iniezioni durante 12 mesi è stato di 2,5, che è molto meno che con i farmaci anti-VEGF.

Abbiamo studiato l’uso dell’applicazione laser focale diretta ai punti di perdita, capillari dilatati e microaneurismi, situati al bordo della zona avascolare foveale e intorno alla macula. In indagini preliminari, abbiamo eseguito la fotocoagulazione diretta dei punti di perdita in 17 occhi con edema maculare refrattario alla terapia anti-VEGF e alla fotocoagulazione tradizionale a griglia e abbiamo ottenuto una riduzione media dell’edema da 469 μm al basale a 360 µm (P = .0003).

Kadonosono e colleghi hanno sviluppato un ago ultrasottile appositamente progettato per la chirurgia endovascolare. Usando questo ago, iniettano una soluzione salina bilanciata nelle retine per lavare il trombo nella CRVO. Un trial prospettico è in corso, e la tecnica sembra essere molto efficace (comunicazione personale).

CONCLUSIONE

Le terapie anti-VEGF diventeranno la prima scelta di trattamento per la CRVO nei prossimi anni. Tuttavia, gli effetti avversi di questi farmaci sulla rigenerazione delle cellule endoteliali dovrebbero essere studiati al più presto e dovrebbero essere stabilite le indicazioni per la fotocoagulazione profilattica per la CRVO gravemente ischemica.

Motohiro Kamei, MD, PhD, è professore clinico presso il Dipartimento di Oftalmologia dell’Università di Osaka, Scuola Superiore di Medicina in Giappone. Il Dr. Kamei riferisce di non avere relazioni finanziarie rilevanti per questo articolo e può essere raggiunto via tel: +81 6 6879 3456; fax: +81 66879 3458; o e-mail: [email protected].

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