アルツハイマー病における松果体の機能障害：免疫・松果体軸、睡眠障害、神経新生との関係

アルツハイマー病（AD）は、最も一般的な神経変性疾患であり、進行性の記憶機能の低下やその他の神経行動症状を特徴とする。 アルツハイマー病の病態は、主にβアミロイド（Aβ）で構成される細胞外の老人斑や、細胞内の神経原線維変化（NFT）などが報告されています。 現在、世界のAD患者数は4,700万人を超え、2050年には3倍の1億5,000万人近くになると予測されています。 ADの発症には、睡眠障害などの生活習慣の変化が伴います。 他の神経変性疾患とは異なり、AD患者は早い段階から睡眠障害を示します。 いくつかの研究では、ADにおける睡眠障害は、ADの進行を予測するための重要な診断指標であることが示唆されています。

松果体は、胚の前脳から派生した脳室周囲の器官で、手綱核とともに視床上体の主要部分をなしています。 松果体はメラトニンを分泌し、ヒトの概日リズムを直接制御することが報告されている 。 メラトニンは松果体から分泌される主要なホルモンであり、抗酸化防御、免疫反応、神経保護作用、抗アミロイド作用、抗アポトーシス作用などに関与することが知られている。 最近の研究では、ADにメラトニンの低下が認められ、メラトニンの分泌低下が認知機能障害の引き金になることが指摘されています。 松果体の分泌能力は、松果体の容積と松果体の機能に比例します。 松果体の石灰化は「脳の砂」とも呼ばれ、松果体にハイドロキシアパタイトが沈着することで起こります。 ある研究では、松果体容積の減少が報告されており、ADでは石灰化が認められています。 このように松果体の機能とADの神経病理との関係が様々な研究で明らかにされていたにもかかわらず、その重要性は近年まであまり注目されていませんでした。

ここでは、松果体量の減少や松果体の石灰化など、松果体の機能障害がADの病態にどのように関与しているかを示す最近の証拠を紹介します。

アルツハイマー病における松果体の機能障害

松果体はヒトの脳に存在する内分泌器官で、個人によって重さや大きさが異なります。 松果体の形態や機能は、様々な生理的条件に影響されることがいくつかの研究で明らかになっています。 一般的に松果体は、神経内分泌ホルモンとしてメラトニンを合成・分泌し、人間の概日リズムを調整することが報告されています。 メラトニンを生成するために、松果体ではアラルキルアミンN-アセチルトランスフェラーゼ（Aanat）の転写とAANATのリン酸化が日常的に制御されており、その活性は光周期の季節変化によって調節されています。 さらに、プロテインキナーゼA（PKA）によるAANATのリン酸化は、松果体の刺激によって媒介され、最終的にはメラトニンの産生に寄与している。 松果体は、主に松果体細胞、少数のミクログリア、アストロサイトから構成されている。 松果体の一部は、第3脳室の脳脊髄液（CSF）に露出している。

メラトニンの生成は、視交叉上核（SCN）にある「ペースメーカー」とも呼ばれる体内時計によって直接制御されています。 SCNではメラトニンの膜受容体が同定されており、メラトニン受容体1および2（MT1およびMT2）を介したシグナル伝達経路は、Period circadian regulator 1（Per1）などの時計遺伝子の発現を増加させる。 したがって、メラトニン受容体を介したメラトニンの作用が、概日リズムに寄与していることになる。 松果体は主にメラトニンを産生する松果体細胞で構成されているため、松果体の体積は松果体の機能と相関しています。 ある研究では、不眠症患者においても松果体の体積が有意に減少していることが示され、松果体の体積の減少が睡眠障害に寄与していることが指摘されています。

AD患者では、CSFおよび血清中のメラトニンレベルが健常者に比べて低下しており、メラトニンレベルの低下が最終的に日周リズムの異常につながります。 また、脳内のメラトニン濃度の低下が認知機能の低下につながることや、松果体の容積との関連性が指摘されています。 さらに、AD患者の海馬では、MT2などのメラトニン受容体の発現が低下していました。 また、AD患者の海馬では、MT2などのメラトニン受容体の発現が低下していました。 このように、メラトニンレベルの低下は、AD患者の重要な特徴です。 ADにおけるメラトニンの作用については、さまざまな研究者によって報告されています。 ADでは、メラトニンはタウのリン酸化を効率的に抑制し、神経細胞から分泌される可溶性アミロイドベータ前駆体タンパク質（APP）のレベルを低下させました。 メラトニンの投与は、ADマウスにおけるAβの生成と沈着を抑制した。 また、メラトニンは、ペルオキシナイトによるシナプトソームやシナプス小胞からの神経細胞タンパク質のコリン輸送の阻害を抑制しました。 ADでは、メラトニンは、脳内で炎症反応や酸化ストレスを引き起こし、認知機能を低下させるAβプラークの蓄積を抑制することがわかった。

メラトニンは松果体で分泌されるにもかかわらず、松果体で分泌されるメラトニン量よりも、松果体外の器官で合成されるメラトニン量の方が多かった。 しかし、松果体から分泌されるメラトニンの機能（概日リズムの調整、神経保護、抗炎症反応など）を、副腎外臓器で合成されるメラトニンで代替することはできませんでした。 したがって、松果体から分泌されるメラトニンは、AD脳の神経病理形成を抑制する上で重要であり、かけがえのないものであると考えられます。

松果体石灰化とは、松果体にカルシウムが沈着することで、ヒトでは古くから報告されています。

松果体石灰化とは、松果体にカルシウムが沈着することであり、ヒトでは古くから報告されています。 松果体の石灰化は、松果体間質の結合組織内に石灰質の沈着物が形成されて起こるもので、手綱交連や脈絡叢に見られる石灰化と類似しています。 腎臓結石とは異なり、松果体の石灰化の主成分はハイドロキシアパタイトであり、松果体の石灰化のCa/Pモル比は歯のエナメル質や象牙質に見られるものと類似している。 松果体石灰化に伴う形態学的変化としては、松果体実質の機能低下によるメラトニン産生の変化があり、その結果、松果体容積の減少、ヒトでのメラトニン産生の減少、睡眠パターンの変化などが見られる。 松果体の石灰化や松果体嚢胞が、松果体のメラトニン分泌を阻害することで、重篤な睡眠障害を引き起こすことを報告した研究もあります。

いくつかの研究によると、松果体の石灰化はメラトニンの分泌量の減少につながり、ADなどの神経変性疾患の発症に直接関係していると考えられています。 これまでの研究では、CSFや血清中のメラトニン濃度の低下がADの神経病理を悪化させることが明らかになっています。 ADでは、松果体の大きさの減少、松果体の機能障害、松果体の石灰化などが報告されており、血清や尿中のメラトニン濃度の低下が検出されています。

これらのことから、松果体の機能障害はメラトニンの産生を低下させ、最終的には多様なADの神経病理の原因となると考えられます（図1a）。 しかし、ADにおける松果体の石灰化や松果体の機能障害の詳細なメカニズムはまだ完全には解明されていません。

松果体の機能障害とADによる免疫・松果体軸の障害

松果体は脳室周囲の器官の一部であり、血液やCSFに存在する様々な分子と相互作用している。 サイトカインなどの炎症性メディエーターは松果体の機能を制御し、メラトニン合成の抑制（炎症性サイトカインの分泌）や増強（グルココルチコイドの分泌）を引き起こします。 メラトニンは、セロトニン（5-HT）から生成され、松果体でリズミカルに合成されます。 メラトニンは、抗酸化物質として細胞を保護するとともに、時間生物学的な機能を発揮しています。 さらに、メラトニンはフリーラジカルの捕捉剤として、有害な酸化物質の活動を抑制し、細胞の酸化還元状態の制御に貢献しています。

メラトニンの外因性合成は松果体の日周リズムには寄与しません。

メラトニンの松果体外合成は、内分泌およびパラクリン産生されたメラトニンの循環を担っています。 グルタミン酸、アセチルコリン、血管作動性腸ペプチド、サブスタンスP、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチドなどのいくつかの神経伝達物質は、メラトニン合成プロセスの直接的な中枢調節に関連している 。 消化管で非律動的に合成されたメラトニンは、ストレス状態から胃粘膜を保護する役割を持っています。

ある研究では、メラトニンの調節機能が免疫防御反応に寄与しているとされています。

ある研究では、メラトニンの調節機能が免疫防御反応に寄与しているとしています。また、メラトニンの生体外組織での合成が、血液、腹膜、初乳中の多形核細胞や単核細胞の活性化などの防御反応に関係していることが明らかになっています。 貪食細胞などの免疫担当細胞は、傷害刺激を受けるとメラトニンを産生するように活性化される。 活性化された単核細胞や多核細胞はメラトニンを合成し、酸化ストレスを抑制したり、マクロファージの貪食活性を高めたりすることで、回復に貢献する。

内因性の免疫反応には、病変部位への白血球の動員が必要である。

生体内の免疫反応には、病変部位への白血球の動員が必要であり、また、免疫反応が完了するまでの間、循環する白血球の維持と移動の停止が重要なプロセスとなる。 メラトニンは、損傷部位への白血球の移動を制御するのに貢献している。 したがって、メラトニンは、炎症性シグナルの活性化を抑制し、免疫担当細胞の増殖と活性化を制御することで、免疫反応をコントロールすることができる。 最近の研究では、マクロファージやミクログリアで合成されたメラトニンが、マクロファージやミクログリアの免疫活性を抑制し、貪食能力を高めることが報告されていますが、これは抗炎症性のM2様表現型に関連する特徴です。 このように、メラトニンは、炎症反応や免疫作用において重要な抗炎症メディエーターであると考えられます。

さらに、メラトニンは、炎症反応を媒介する重要な転写因子である核内因子カッパB（NF-κB）の活性化を抑制します。 中枢神経系では、NF-κBは自然免疫応答と獲得免疫応答の両方に関連しており、神経細胞の生存にも必要です。 NF-κB は、神経突起の伸長を調節し、細胞の運命、回路形成、脳組織の恒常性を決定します。 松果体では、昼間、NF-κB が細胞の核に移動しています。 夜間のメラトニン産生は、NF-κB 経路を阻害するいくつかのサイトカインによって制御されています。 メラトニンは、マクロファージ、T細胞、神経細胞におけるNF-κBの活性化を抑制します。また、メラトニンがNF-κBの核内移行を抑制することで、抗炎症作用を発揮することがわかっています。 メラトニンは、MT1およびMT2膜受容体を介して、単核細胞の食細胞活性とインターロイキン2（IL-2）の発現を促進する。 ある研究では、AANATをコードする遺伝子のプロモーターにκB配列が含まれていることが判明しています。 最近の研究では、免疫-脊椎軸がNF-κB経路を介して、白血球の移動のタイミングを調整し、単球の表現型を変化させることが明らかになりました。 ラット松果体におけるメラトニン合成のメカニズムは、AANAT の活性化による pCREB の制御と NF-κB の活性化が関与していることが知られています。 また、NF-κB 転写因子が CREB のリン酸化を調節するという細胞内メカニズムを証明した研究もあります。

メラトニンは、白血球や好中球の内皮層へのローリングや接着を抑制し、血管の透過性を低下させます。 メラトニンは、血管内皮の一酸化窒素合成酵素の活性化を抑制し、血管の炎症を抑えることが知られています。 好中球の内皮細胞への接着性は、血中のメラトニン濃度と逆相関していた。 内皮細胞は、夜間にメラトニン濃度が上昇すると、血小板内皮細胞接着分子-1（PECAM-1）や細胞間接着分子-1（ICAM-1）などの接着分子の発現を低下させた。 ある研究では、内皮細胞における炎症性タンパク質の発現が減少し、CD180などの抗炎症性タンパク質が増加したのは、夜間にメラトニンの分泌量が増加したためであることが示された。 また、メラトニンはクロビオティックな抗酸化作用や抗アポトーシス作用を持っています。

松果体と松果体外腺の両方で合成されたメラトニンは、病原体関連分子パターン（PAMPs）、危険関連分子パターン（DAMPs）、毒性のあるAβ、熱ショック蛋白質、組織の残骸などの免疫分子を制御するために、相互に連携しています。

ADでは、松果体の機能障害によりメラトニンの産生が低下することから、メラトニンの産生が神経保護の促進に積極的に関連していると考えられています。 今回の研究では、AD患者の松果体において、AβがTLR（toll like receptor）と相互作用することが確認され、この相互作用が炎症性サイトカインの合成を誘発し、NF-κB経路を介してAanatの発現とメラトニンの合成を阻害することが報告されています。 メラトニンの減少によって引き起こされる炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子（TNF）の増加は、ADの進行のバイオマーカーとして考えられています。

結局のところ、免疫細胞でのメラトニンの産生は、松果体から分泌されるメラトニンを介して、神経病態と有機的に結びついていることがわかりました。 つまり、松果体の機能障害はメラトニンの減少を引き起こし、炎症の悪化、免疫反応の異常、血管のホメオスタシスの障害を引き起こし、ADの神経病理に関与することになるのです。

松果体機能障害による睡眠障害とAD

ヒトにおける睡眠の効果は、組織の修復、記憶の定着の改善、神経免疫・内分泌系の完全性の維持など、多くの面で有益であることが報告されています。 睡眠は非常に重要な現象であり、一般的に、急速な眼球運動を伴う睡眠（REM）と急速な眼球運動を伴わない睡眠（ノンレム）の2つの段階に分けられます。 レム睡眠は、記憶機能、神経新生、血液脳関門の恒常性の調節に重要であることが知られています。一方、ノンレム睡眠は、多様なホルモンの分泌に関連し、血圧の低下を特徴としています。

睡眠障害は、AD患者の25-66%に見られます。 現在の研究では、睡眠障害は認知機能の低下をもたらし、Aβの負荷を増加させることでADのリスクを高めることが示されています。 これまでの研究では、慢性的な睡眠不足により脳内の炎症が増加すると、神経変性疾患の発症リスクが高まることが明らかになっています。 また、睡眠障害によって炎症が悪化すると、認知機能が低下し、ADの発症が促進されることも明らかになっています。 さらに、AD患者の睡眠の質は、ADの進行とともに悪化します。 認知機能の低下と睡眠の質の低下の関連性は、Aβの沈着が増加したADモデルでも報告されています。 ある脳内PET研究では、健常者において睡眠障害がAβ負荷の増加と関連していることが報告されている。

いくつかの研究では、睡眠の質の低下がADの病態を悪化させ、認知症の発症リスクを高めることが示唆されています。 さらに、最近の研究では、視床下部でのグルコース取り込み量の減少が睡眠障害につながり、ADのCSFバイオマーカーとして使用できることが示されました。 また、別の研究では、アミロイド前駆体タンパク質/プレセニリン1（APP/PS1）トランスジェニックモデルのADマウスでは、記憶喪失に先立って視床下部の異常が顕著に見られることが報告されています。 ADでは、睡眠障害が視交叉上核（SCN）や松果体の生理的変化と関連していると言われています。

最近、ADの脳では松果体体積の減少によるメラトニンの減少が観察され、松果体体積の減少とAD患者の認知機能障害との関係が確立されました。 いくつかの研究では、松果体体積の減少が不眠症を引き起こし、ADの睡眠障害と有意に関連していることが示唆されています。 したがって、松果体体積の減少による松果体の機能障害は、AD患者の睡眠障害に直接寄与していると考えられます。

松果体機能障害による神経新生の低下とAD

神経の可塑性は脳機能の重要な特徴であり、変化する条件の中で継続的に適応することは恒常性を維持するために不可欠です。 神経新生は、中枢神経系の損傷に対する可塑性の主要な構成要素であり、脳の損傷部位で発生します。 神経幹細胞（NSCs）は多能性で、前脳の脳室下帯（SVZ）と海馬の顆粒下帯（SGZ）に存在している。 海馬での神経新生は、認知機能の維持・回復に重要であり、海馬の歯状回から背側CA3に出力される回路が、新しい記憶における時間の符号化に関連していることが示唆されています。

最新の研究では、メラトニンが海馬歯状回の軸索の構造的可塑性に寄与することが報告されています。

最近の研究では、メラトニンが海馬歯状回の軸索の構造可塑性に寄与することが報告されています。 いくつかの研究では、メラトニンがC57BL/6マウスの海馬での神経新生を促進することが報告されています。 また、メラトニンのNSCsに対する作用は、脳由来神経栄養因子（BDNF）やグリア細胞由来神経栄養因子（GDNF）などの神経栄養因子によって媒介されていると推測されています。

最近の研究では、松果体を含む視床が、このような神経原性ニッチのホストサイトとして登場していることが明らかになった。

最近の研究では、松果体を含む視床が、このような神経発生ニッチのホストサイトとして浮上していることが明らかになりました。 最新の研究では、日長が短くなると、視床におけるNSCの増殖とニューロン新生が増加することが示唆されています。 視床下部の神経新生は日長に応じて活性化し、神経新生には日照時間やメラトニンの分泌が関係していることがわかりました。

ADモデル動物では、SVZでのNSC増殖は季節に関係なく、松果体切除によるメラトニン分泌の低下に影響されることが示されました。

AD脳では、海馬領域での神経新生が正常脳に比べて減少しています。

ADの脳では、海馬の神経新生が正常な脳に比べて低下しており、ADマウスの海馬と大脳皮質では神経細胞の減少が見られ、記憶障害と神経新生のレベルに正の相関があることが報告されています。 また、ADマウスの歯状回では、新しい神経細胞マーカーであるダブルコルチンの陽性細胞が減少し、神経新生が損なわれていることが報告されています。 ADではメラトニンの分泌が低下することで、神経新生が損なわれます。

結局のところ、メラトニンの分泌を低下させる松果体機能不全は、ADの神経新生を低下させる重要な要因の一つであると考えられます。

最終的には、メラトニンの分泌を低下させる松果体の機能障害が、ADの神経新生障害を引き起こす重要な要因の一つであると考えられます。