Modafinil
Modafinil (2-acetamide) is een chemisch unieke verbinding (zie Fig. 38-1). Het werd in Frankrijk ontwikkeld en is sinds 1986 in Europa verkrijgbaar. Modafinil is onlangs in de Verenigde Staten goedgekeurd voor de behandeling van narcolepsie, essentiële hypersomnie, en ploegendienststoornis, en voor de behandeling van resterende slaperigheid bij behandelde patiënten met het slaapapneu-syndroom. Modafinil is een primaire metaboliet van adrafinil, een waakzaamheidsbevorderende verbinding die in de jaren 1970 in Frankrijk is ontwikkeld. Modafinil mist de eindamidehydroxygroep van adrafinil (zie Fig. 38-1) en wordt beter verdragen.
Modafinil wordt snel geabsorbeerd maar langzaam geklaard. Het heeft een vrij hoge eiwitbinding en een Vd van 0,8 L/kg. De halfwaardetijd bedraagt 11 tot 14 uur. Tot 60% van modafinil wordt omgezet in modafinilzuur en modafinil-sulfon, die beide inactieve metabolieten zijn. Het metabolisme vindt voornamelijk plaats via CYP3A4/5, maar er is ook gerapporteerd dat de verbinding CYP2C19 in vitro induceert.63 Modafinil is beschikbaar als een racemisch mengsel van twee actieve isomeren. Het eliminatieprofiel van de twee isomeren is omgekeerd bij ratten versus mensen. Bij mensen wordt het d-isomeer drie keer sneller geklaard dan het l-isomeer, en vrouwen klaren modafinil sneller dan mannen.64 De twee isomeren kunnen ook iets andere farmacodynamische eigenschappen hebben, en het langer werkende isomeer wordt momenteel ontwikkeld.
Modafinil is een van de weinige verbindingen die specifiek zijn ontwikkeld voor de behandeling van narcolepsie. Vroege klinische studies in Frankrijk en Canada hebben aangetoond dat 100 tot 300 mg modafinil effectief is in het verbeteren van slaperigheid overdag bij narcolepsie en hypersomnie zonder interferentie met de nachtelijke slaap, maar een beperkte werkzaamheid heeft op cataplexie en andere symptomen van abnormale REM-slaap.656667 Farmacologische experimenten bij honden met narcolepsie toonden ook aan dat modafinil geen effect heeft op kataplexie, hoewel het de tijd doorgebracht in waakzaamheid significant verhoogt.68 Een recente dubbelblinde studie in 18 centra in de Verenigde Staten bij 283 narcoleptische proefpersonen toonde aan dat 200 mg en 400 mg modafinil EDS significant verminderde en de algehele klinische toestand van de patiënten verbeterde. Modafinil wordt goed verdragen. De meest voorkomende gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn en misselijkheid.69
Verschillende factoren maken modafinil een aantrekkelijk alternatief voor amfetamine-achtige stimulerende middelen. Ten eerste suggereren dierstudies dat de stof de bloeddruk niet zo sterk beïnvloedt als amfetaminen dat doen.70 Toediening van modafinil wordt slechts zelden in verband gebracht met hoge bloeddruk en tachycardie, meestal bij hoge doses (>800 mg/dag).71 Dit suggereert dat modafinil nuttig zou kunnen zijn voor patiënten met een hartaandoening of hoge bloeddruk. Ten tweede suggereren de tot nu toe verkregen gegevens dat tolerantie en afhankelijkheid met deze verbinding beperkt zijn,6572 hoewel een recente dierstudie cocaïne-achtige discriminatieve stimulus en versterkende effecten van modafinil bij respectievelijk ratten en apen suggereerde.73 Ten derde heeft modafinil weinig effecten op het neuro-endocriene systeem. Bij een vergelijking van gezonde vrijwilligers die 36 uur lang een slaaptekort hadden, met degenen die modafinil kregen tijdens het slaaptekort, werd geen verschil gevonden in cortisol-, melatonine- of groeihormoonspiegels.74 Ten vierde suggereert klinische ervaring dat de alarmerende effecten van modafinil kwalitatief anders zouden kunnen zijn dan die welke worden waargenomen bij amfetamine.65 In het algemeen voelen patiënten zich minder prikkelbaar of geagiteerd met modafinil dan met amfetaminen,65 en ervaren ze geen ernstige rebound hypersomnolentie zodra modafinil is geëlimineerd. Dit differentiële profiel wordt gestaafd door dierexperimenten. Bij ratten en honden verhoogt modafinil de motoriek niet meer dan het effect dat verwacht wordt bij een verhoogde waakzaamheid.6875 Evenzo vermindert modafinil acuut zowel de REM als de non-REM slaap bij ratten gedurende 5 tot 6 uur, maar het effect wordt niet gevolgd door een rebound hypersomnolentie. Dit profiel staat in contrast met de intense herstelslaap die wordt gezien na amfetamine-geïnduceerde waakzaamheid.76 Gezien de vele voordelen van modafinil ten opzichte van amfetaminebehandeling (minder cardiovasculaire bijwerkingen, lager misbruikpotentieel en tolerantie, en minder rebound slaperigheid wanneer de medicijneffecten afnemen), heeft modafinil amfetamineachtige stimulantia vervangen als eerstelijnsbehandeling voor EDS.
De huidige indicaties voor modafinil omvatten narcolepsie en hypersomnie. Het is onlangs ook goedgekeurd door de U.S. Food and Drug Administration voor de behandeling van ploegendienststoornis en resterende slaperigheid bij behandelde patiënten met slaapapneu (meestal met continue positieve luchtwegdruk). Er zijn verschillende rapporten die suggereren dat modafinil ook effectief is voor de behandeling van ADHD,7778 vermoeidheid bij multiple sclerose,79 en EDS bij myotone dystrofie80 of Prader-Willi syndroom. Modafinil wordt ook gebruikt bij de behandeling van periodieke hypersomnie, waarbij behandeling direct na het begin van de episode van cruciaal belang kan zijn.
Het werkingsmechanisme van modafinil is zeer omstreden. Een interactie of betrokkenheid van alfa1-adrenerge systemen werd aanvankelijk gesuggereerd door het vermogen van de alfa1-antagonist prazosine om modafinil-geïnduceerde toenames in motorische activiteit bij muizen81 en waakzaamheid bij katten te antagoneren.82 Echter, modafinil bindt niet aan alfa1-receptoren in vivo (Ki groter dan 10-3 M, verkregen uit prazosinebinding met behulp van canine cortex; zie Shelton et al.68). Bovendien hebben eerdere studies in het canine model van narcolepsie aangetoond dat alfa1-adrenerge agonisten krachtige anticataplectische middelen zijn838485 en een significant acuut hypertensief effect hebben.85 Het feit dat modafinil geen anticataplectische activiteit heeft en geen hypertensieve effecten heeft, suggereert eerder dat de alarmerende eigenschappen niet afkomstig zijn van alfa1-adrenerge stimulatie.
Een serotoninerge 5-HT2 receptor-gemedieerde verandering in gamma-aminoboterzuur (GABA)-erge transmissie werd vervolgens gesuggereerd.86 Modafinil verhoogt het 5-HT metabolisme in het striatum en vermindert de GABA stroom naar de cortex.86 Het effect op de GABA afgifte wordt geblokkeerd door ketanserin (een 5-HT2 antagonist) maar niet door prazosin.86 Bovendien blokkeert muscimol, een GABA-erge agonist, het effect van modafinil op het waakbewustzijn bij katten.82 Hoewel de serotonerge/GABAerge interactie betrokken kan zijn bij het werkingsmechanisme van modafinil, kunnen de beschreven effecten indirect zijn en is aanvullend werk nodig om deze hypothese te onderbouwen. Net als voor de 5-HT2 receptor, bindt modafinil geen serotoninerge receptoren in vitro.
In 1993 werd vastgesteld dat selectieve dopaminerge heropname remmers geen effect hebben op canine cataplexy, toch lijken deze verbindingen selectief de alertheid te verhogen.87 Modafinil had een vergelijkbaar profiel. Later werd ontdekt dat modafinil een lage maar selectieve affiniteit heeft voor de DAT.3888 De EEG-bevorderende effecten van dopamine heropname remmers bleken later te correleren met de in vitro affiniteit voor de DAT (zie Fig. 38-3). Zoals eerder vermeld, heeft modafinil (evenals amfetamine) geen wekbevorderende effecten in DAT knock-out muizen, wat duidelijk aantoont dat een intact DAT molecuul vereist is voor het mediëren van het wekbevorderende effect van modafinil.43
Andere onderzoekers hebben echter aangetoond dat modafinil farmacologisch kan worden onderscheiden van de meeste andere verbindingen met presynaptische dopaminerge activiteit. Zo veroorzaakt modafinil geen stereotiep gedrag bij hoge doseringen.81 Bovendien hebben middelen die de dopaminerge functie remmen, zoals D1-blokkers, D2-blokkers en tyrosine hydroxylase-blokkers, geen effect op de bewegingsbevorderende effecten van modafinil bij muizen.89 Tenslotte bleek uit een in vitro voltametrisch onderzoek dat modafinil de catechol oxidatie piekhoogte (een indirecte maat voor dopaminerge activiteit) niet verhoogde, wat suggereert dat modafinil niet betrokken is bij presynaptische dopaminerge activiteit.90 Ferraro e.a.,91 rapporteerden echter dat systemische toediening van modafinil (30 tot 300 mg/kg) dosis-afhankelijk de DA-afgifte in de nucleus accumbens bij ratten verhoogde, maar deze auteurs stelden dat de DA-afgevende werking van modafinil hoogstwaarschijnlijk secundair was aan het vermogen om lokale GABA-erge transmissie te verminderen.
Niet alleen is het exacte moleculaire doelwit van modafinil-werking onzeker, maar er is ook veel discussie over de neuro-anatomische plaats van modafinil’s werking. Anatomische studies in combinatie met functionele markers van neuronale activiteit (d.w.z. het directe vroege genproduct, c-Fos) zijn gebruikt om activeringspatronen te bepalen die door modafinil worden geïnduceerd in vergelijking met andere stimulerende middelen.92 Bij katten induceren amfetamine en methylfenidaat c-Fos in de cortex, het striatum en andere hersengebieden. Modafinil induceert daarentegen een veel beperkter patroon van neuronale activatie, met een duidelijke expressie van c-Fos in neuronen van de anterieure hypothalamus en SCN, hersengebieden die betrokken zijn bij slaap en circadiane regulatie.92 Modafinil verhoogt ook de expressie van c-Fos in hypocretine cellen9394 en histaminerge cellen van de tuberomammillaire kern; deze effecten zijn gesuggereerd om de wekbevorderende effecten van modafinil te mediëren. Bij hogere doses worden ook het striatum en de cingulate cortex geactiveerd.94 Het is echter waarschijnlijk dat de stimulatie van hypocretine cellen niet essentieel is om waakzaamheid te induceren, omdat zowel hypocretine receptor-2 gemuteerde canine narcolepsie als hypocretine-ligand-deficiënte humane narcolepsie (90% van de patiënten met narcolepsie-cataplexie) goed reageren op modafinil behandeling. Waarschijnlijker is dat activering van deze celgroepen secundair is aan de expressie van verhoogde waakzaamheid, omdat c-Fos expressie in deze celgroepen toeneemt bij natuurlijk voorkomende waakzaamheid.
Gallopin en collega’s meldden onlangs dat modafinil de slaap-actieve neuronen van het ventrolaterale preoptische gebied (VLPO), een slaap-bevorderend netwerk van neuronen, remt door het faciliteren van adrenerge neurotransmissie.95 In deze studie versterkte modafinil de remmende effecten van NE op VLPO neuronen in een slice preparaat. Verrassend genoeg versterkte modafinil niet de remmende effecten van dopamine of serotonine op VLPO neuronen. Nisoxetine, een krachtige NET remmer met een lage affiniteit tot DAT,38 had een soortgelijk effect, en de respons op de twee drugs was niet additief, wat suggereert dat ze zouden kunnen werken via dezelfde biochemische routes. Omdat modafinil zich niet bindt aan het NET38 en NE-opname remmers geen sterke wekbevorderende effecten hebben, kan modafinil de NE/DA-opname mechanismen moduleren via nieuwe mechanismen. In dit geval kan modafinil zowel op het DA- als het NE-systeem werken om de waakzaamheid te bevorderen,96 en kunnen adrenerge/DAT interacties een rol spelen. In deze in vitro studie werden echter zeer hoge modafinil concentraties gebruikt (meestal 200 µM, het maximum dat kan worden opgelost). Het kan ook zijn dat bij deze zeer hoge dosis kleine effecten op de adrenerge opname optreden die niet detecteerbaar zijn met de gebruikelijke radioligand receptor bindingstests.
Verder onderzoek naar de werking van modafinil is nodig om de bovengenoemde discrepanties met betrekking tot de werkingsmechanismen op te helderen en kan leiden tot nieuwe en interessante inzichten met betrekking tot het werkingsmechanisme van stimulerende medicatie in het algemeen.