Modafinil
Le Modafinil (2-acétamide) est un composé chimiquement unique (voir figure 38-1). Il a été développé en France et est disponible en Europe depuis 1986. Le modafinil a récemment été approuvé aux États-Unis pour le traitement de la narcolepsie, de l’hypersomnie essentielle et du trouble du travail posté, ainsi que pour le traitement de la somnolence résiduelle chez les patients traités pour le syndrome d’apnée du sommeil. Le modafinil est un métabolite primaire de l’adrafinil, un composé favorisant la vigilance développé en France dans les années 1970. Le modafinil est dépourvu du groupe hydroxy amide terminal de l’adrafinil (voir figure 38-1) et est mieux toléré.
Le modafinil est rapidement absorbé mais lentement éliminé. Il a une liaison protéique assez élevée et une Vd de 0,8 L/kg. Sa demi-vie est de 11 à 14 heures. Jusqu’à 60 % du modafinil est converti en acide modafinil et en modafinil sulfone, qui sont tous deux des métabolites inactifs. Le métabolisme se produit principalement par l’intermédiaire du CYP3A4/5, mais on a également signalé que le composé induit le CYP2C19 in vitro.63 Le modafinil est disponible sous forme de mélange racémique de deux isomères actifs. Le profil d’élimination des deux isomères est inversé chez le rat et chez l’homme. Chez l’homme, l’isomère d est éliminé trois fois plus rapidement que l’isomère l, et les femmes éliminent le modafinil plus rapidement que les hommes.64 Les deux isomères peuvent également avoir des propriétés pharmacodynamiques légèrement différentes, et l’isomère à action plus longue est actuellement en cours de développement.
Le modafinil est l’un des rares composés qui ont été spécifiquement développés pour le traitement de la narcolepsie. Les premiers essais cliniques menés en France et au Canada ont montré que 100 à 300 mg de modafinil sont efficaces pour améliorer la somnolence diurne dans la narcolepsie et l’hypersomnie sans interférer avec le sommeil nocturne, mais ont une efficacité limitée sur la cataplexie et les autres symptômes du sommeil paradoxal anormal656667. Des expériences pharmacologiques sur la narcolepsie canine ont également démontré que le modafinil n’a aucun effet sur la cataplexie, bien qu’il augmente de manière significative le temps passé en état d’éveil.68 Une récente étude en double aveugle menée dans 18 centres aux États-Unis sur 283 sujets narcoleptiques a révélé que 200 mg et 400 mg de modafinil réduisaient de manière significative le SDE et amélioraient l’état clinique général des patients. Le modafinil est bien toléré. Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés sont les maux de tête et les nausées.69
Plusieurs facteurs font du modafinil une alternative intéressante aux stimulants de type amphétamine. Premièrement, les études sur les animaux suggèrent que le composé n’affecte pas la pression artérielle autant que les amphétamines.70 L’administration de modafinil n’est que rarement associée à l’hypertension artérielle et à la tachycardie, généralement à des doses élevées (>800 mg/jour).71 Cela suggère que le modafinil pourrait être utile pour les patients souffrant de troubles cardiaques ou d’hypertension artérielle. Deuxièmement, les données obtenues à ce jour suggèrent que la tolérance et la dépendance sont limitées avec ce composé,6572 bien qu’une étude animale récente ait suggéré un stimulus discriminatif et des effets de renforcement du modafinil semblables à ceux de la cocaïne chez les rats et les singes, respectivement.73 Troisièmement, le modafinil a peu d’effets sur le système neuroendocrinien. Une comparaison entre des volontaires sains privés de sommeil pendant 36 heures et ceux ayant reçu du modafinil pendant la privation de sommeil n’a révélé aucune différence dans les taux de cortisol, de mélatonine ou d’hormone de croissance.74 Quatrièmement, l’expérience clinique suggère que les effets d’éveil du modafinil pourraient être qualitativement différents de ceux observés avec l’amphétamine.65 En général, les patients se sentent moins irritables ou agités avec le modafinil qu’avec les amphétamines,65 et ne présentent pas d’hypersomnolence de rebond sévère une fois le modafinil éliminé. Ce profil différentiel est corroboré par l’expérimentation animale. Chez les rats et les chiens, le modafinil n’augmente pas la locomotion au-delà de l’effet attendu en association avec une augmentation de l’éveil.6875 De même, le modafinil diminue de façon aiguë le sommeil paradoxal et non paradoxal chez les rats pendant 5 à 6 heures, mais cet effet n’est pas suivi d’une hypersomnolence de rebond. Ce profil contraste avec le sommeil de récupération intense observé après un éveil induit par les amphétamines.76 Compte tenu des nombreux avantages du modafinil par rapport au traitement par amphétamine (moins d’effets secondaires cardiovasculaires, un potentiel d’abus et une tolérance moindres, et moins de somnolence de rebond lorsque les effets du médicament s’estompent), le modafinil a remplacé les stimulants de type amphétamine comme traitement de première intention du SDE.
Les indications actuelles du modafinil incluent la narcolepsie et l’hypersomnie. Il a également été récemment approuvé par la Food and Drug Administration américaine pour le traitement du trouble du travail posté et de la somnolence résiduelle chez les patients traités pour apnée du sommeil (généralement avec une pression positive continue des voies aériennes). Plusieurs rapports suggèrent que le modafinil est également efficace pour le traitement du TDAH,7778 de la fatigue dans la sclérose en plaques,79 et du SDE dans la dystrophie myotonique80 ou le syndrome de Prader-Willi. Le modafinil est également utilisé dans le traitement de l’hypersomnie périodique, où le traitement immédiatement après le début de l’épisode peut être critique.
Le mécanisme d’action du modafinil est très débattu. Une interaction ou une implication des systèmes alpha1-adrénergiques a été initialement suggérée par la capacité de l’antagoniste alpha1, la prazosine, à antagoniser les augmentations de l’activité motrice induites par le modafinil chez la souris81 et l’éveil chez le chat.82 Cependant, le modafinil ne se lie pas aux récepteurs alpha1 in vivo (Ki supérieur à 10-3 M, obtenu à partir de la liaison de la prazosine en utilisant le cortex canin ; voir Shelton et al.68). En outre, des études antérieures menées dans le modèle canin de narcolepsie ont montré que les agonistes alpha1-adrénergiques sont de puissants agents anticataplectiques838485 et qu’ils ont un effet hypertensif aigu significatif85. Les faits que le modafinil n’a pas d’activité anticataplectique et n’a pas d’effet hypertenseur suggèrent plutôt que ses propriétés d’alerte ne sont pas dérivées de la stimulation alpha1-adrénergique.
Une modification médiée par les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 de la transmission gamma-aminobutyrique (GABA) a ensuite été suggérée86. Le modafinil augmente le métabolisme de la 5-HT dans le striatum et réduit le flux de GABA vers le cortex.86 L’effet sur la libération de GABA est bloqué par la kétansérine (un antagoniste 5-HT2) mais pas par la prazosine.86 De plus, le muscimol, un agoniste GABAergique, bloque l’effet du modafinil sur l’éveil chez le chat.82 Bien que l’interaction sérotonergique/GABAergique puisse être impliquée dans le mode d’action du modafinil, les effets décrits peuvent être indirects et des travaux supplémentaires sont nécessaires pour étayer cette hypothèse. Comme pour le récepteur 5-HT2, le modafinil ne se lie pas aux récepteurs sérotoninergiques in vitro.
En 1993, il a été observé que les inhibiteurs sélectifs de la recapture dopaminergique n’ont aucun effet sur la cataplexie canine, pourtant ces composés semblent augmenter la vigilance de manière sélective.87 Le modafinil avait un profil similaire. On a découvert par la suite que le modafinil avait une affinité faible mais sélective pour le DAT.3888 On a ensuite constaté que les effets des inhibiteurs de la recapture de la dopamine sur l’EEG étaient en corrélation avec l’affinité in vitro pour le DAT (voir Fig. 38-3). Comme nous l’avons déjà mentionné, le modafinil (ainsi que l’amphétamine) n’a pas d’effet stimulant sur l’éveil chez les souris knockout DAT, ce qui démontre clairement qu’une molécule DAT intacte est nécessaire à la médiation de l’effet stimulant du modafinil.43
D’autres chercheurs ont cependant montré que le modafinil peut être distingué pharmacologiquement de la plupart des autres composés ayant une activité dopaminergique présynaptique. Par exemple, le modafinil ne produit pas de comportement stéréotypique à des doses élevées.81 En outre, les agents qui inhibent la fonction dopaminergique, tels que les bloqueurs de D1, les bloqueurs de D2 et les bloqueurs de tyrosine hydroxylase, n’ont aucun effet sur les effets d’amélioration de la locomotion du modafinil chez la souris.89 Enfin, une étude voltamétrique in vitro a montré que le modafinil n’augmentait pas la hauteur du pic d’oxydation du catéchol (une mesure indirecte de l’activité dopaminergique), ce qui suggère une absence d’implication dopaminergique présynaptique de l’activité du modafinil90. Ferraro et al,91 ont cependant rapporté que l’administration systémique de modafinil (30 à 300 mg/kg) augmentait de manière dose-dépendante la libération de DA dans le noyau accumbens chez le rat, mais ces auteurs ont affirmé que l’action de libération de DA du modafinil était très probablement secondaire à sa capacité à réduire la transmission GABAergique locale.
Non seulement la cible moléculaire exacte de l’action du modafinil est incertaine, mais le site d’action neuroanatomique du modafinil fait l’objet de nombreux débats. Des études anatomiques couplées à des marqueurs fonctionnels de l’activité neuronale (c’est-à-dire le produit génique précoce immédiat, c-Fos) ont été utilisées pour déterminer les schémas d’activation induits par le modafinil par rapport à d’autres stimulants.92 Chez le chat, l’amphétamine et le méthylphénidate induisent le c-Fos dans tout le cortex, le striatum et d’autres régions du cerveau. En revanche, le modafinil induit un schéma d’activation neuronale beaucoup plus restreint, avec une expression marquée de c-Fos dans les neurones de la zone antérieure de l’hypothalamus et du SCN, des régions cérébrales qui ont été impliquées dans la régulation du sommeil et du rythme circadien.92 Le modafinil augmente également l’expression de c-Fos dans les cellules de l’hypocrétine9394 et les cellules histaminergiques du noyau tubéromammillaire ; ces effets ont été suggérés comme médiateurs des effets de promotion de l’éveil du modafinil. À des doses plus élevées, le striatum et le cortex cingulaire sont également activés94. Cependant, il est probable que la stimulation des cellules de l’hypocrétine ne soit pas essentielle pour induire l’éveil, car la narcolepsie canine avec mutation du récepteur de l’hypocrétine 2 et la narcolepsie humaine avec déficit en ligand de l’hypocrétine (90 % des patients atteints de narcolepsie-cataplexie) répondent bien au traitement par le modafinil. Plus probablement, l’activation de ces groupes cellulaires est secondaire à l’expression d’un éveil accru, car l’expression de c-Fos dans ces groupes cellulaires augmente lors d’un éveil naturel.
Gallopin et ses collègues ont récemment rapporté que le modafinil inhibe les neurones actifs du sommeil de la zone préoptique ventrolatérale (VLPO), un réseau de neurones favorisant le sommeil, en facilitant la neurotransmission adrénergique95. Dans cette étude, le modafinil a potentialisé les effets inhibiteurs de la NE sur les neurones de la VLPO dans une préparation en tranches. De manière surprenante, le modafinil n’a pas potentialisé les effets inhibiteurs de la dopamine ou de la sérotonine sur les neurones VLPO. La nisoxétine, un puissant inhibiteur de la NET ayant une faible affinité pour la DAT38, a eu un effet similaire, et la réponse aux deux médicaments ne s’est pas additionnée, ce qui suggère qu’ils pourraient agir par les mêmes voies biochimiques. Étant donné que le modafinil ne se lie pas à la NET38 et que les inhibiteurs de l’absorption de NE ne possèdent pas de forts effets favorisant l’éveil, le modafinil peut moduler les mécanismes d’absorption de NE/DA par de nouveaux mécanismes. Dans ce cas, le modafinil peut agir à la fois sur le système DA et NE pour favoriser l’éveil96, et des interactions adrénergiques/DAT peuvent être impliquées. Cependant, des concentrations très élevées de modafinil (généralement 200 µM, le maximum pouvant être dissous) ont été utilisées dans cette étude in vitro. Il se peut également qu’à cette dose très élevée, de petits effets sur la captation adrénergique indétectables avec les tests habituels de liaison aux récepteurs radioligands puissent se produire.
Des études supplémentaires sur l’action du modafinil sont nécessaires pour clarifier les divergences susmentionnées concernant ses modes d’action et peuvent conduire à de nouvelles perspectives intéressantes concernant le mode d’action des médicaments stimulants en général.