Modafinil
Modafinil (2-acetamid) jest chemicznie unikalnym związkiem (patrz Rys. 38-1). Został on opracowany we Francji i jest dostępny w Europie od 1986 roku. Modafinil został ostatnio zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych do leczenia narkolepsji, istotnej hipersomnii i zaburzeń pracy zmianowej, a także do leczenia resztkowej senności u leczonych pacjentów z zespołem bezdechu sennego. Modafinil jest pierwotnym metabolitem adrafinilu, związku zwiększającego czujność, opracowanego we Francji w latach 70. ubiegłego wieku. Modafinil nie posiada końcowej grupy amidowej hydroksylu adrafinilu (patrz ryc. 38-1) i jest lepiej tolerowany.
Modafinil jest szybko wchłaniany, ale powoli usuwany. Ma dość duże wiązanie z białkami i Vd wynoszące 0,8 L/kg. Jego okres półtrwania wynosi od 11 do 14 godzin. Do 60% modafinilu jest przekształcane do kwasu modafinilowego i sulfonu modafinilu, z których oba są nieaktywnymi metabolitami. Metabolizm zachodzi głównie za pośrednictwem CYP3A4/5, ale donoszono również, że związek ten indukuje CYP2C19 in vitro.63 Modafinil jest dostępny jako mieszanina racemiczna dwóch aktywnych izomerów. Profil eliminacji tych dwóch izomerów jest odwrotny u szczurów niż u ludzi. U ludzi d-izomer jest usuwany trzy razy szybciej niż l-izomer, a kobiety usuwaja modafinil szybciej niż mężczyźni.64 Oba izomery mogą mieć również nieco inne właściwości farmakodynamiczne, a obecnie trwają prace nad izomerem o dłuższym działaniu.
Modafinil jest jednym z niewielu związków, które zostały opracowane specjalnie do leczenia narkolepsji. Wczesne badania kliniczne we Francji i Kanadzie wykazały, że modafinil w dawce od 100 do 300 mg skutecznie poprawia senność w ciągu dnia w narkolepsji i hipersomnii, nie zaburzając snu nocnego, ale ma ograniczoną skuteczność w leczeniu katapleksji i innych objawów nieprawidłowego snu REM.656667 Eksperymenty farmakologiczne na psach chorych na narkolepsję również wykazały, że modafinil nie ma wpływu na katapleksję, chociaż istotnie wydłuża czas czuwania.68 Ostatnie podwójnie zaślepione badanie przeprowadzone w 18 ośrodkach w Stanach Zjednoczonych na 283 osobach z narkolepsją wykazało, że stosowanie modafinilu w dawce 200 mg i 400 mg istotnie zmniejszyło EDS i poprawiło ogólny stan kliniczny pacjentów. Modafinil jest dobrze tolerowany. Najczęstsze zgłaszane działania niepożądane to ból głowy i nudności.69
Kilka czynników sprawia, że modafinil jest atrakcyjną alternatywą dla leków pobudzających o działaniu podobnym do amfetaminy. Po pierwsze, badania na zwierzętach sugerują, że związek ten nie wpływa na ciśnienie tętnicze w takim stopniu, jak amfetaminy.70 Podawanie modafinilu tylko rzadko wiąże się z wysokim ciśnieniem tętniczym i tachykardią, na ogół przy dużych dawkach (>800 mg/dobę).71 Sugeruje to, że modafinil może być przydatny u pacjentów z chorobami serca lub wysokim ciśnieniem tętniczym. Po drugie, uzyskane dotychczas dane sugerują, że tolerancja i uzależnienie są ograniczone w przypadku tego związku,6572 chociaż ostatnie badanie na zwierzętach sugerowało podobne do kokainy działanie bodźca dyskryminacyjnego i działanie wzmacniające modafinilu, odpowiednio u szczurów i małp.73 Po trzecie, modafinil wywiera niewielki wpływ na układ neuroendokrynny. Porównanie zdrowych ochotników pozbawionych snu przez 36 godzin z ochotnikami, którzy otrzymywali modafinil w czasie bezsenności, nie wykazało różnicy w stężeniu kortyzolu, melatoniny lub hormonu wzrostu.74 Po czwarte, doświadczenie kliniczne sugeruje, że działanie pobudzające modafinilu może być jakościowo odmienne od obserwowanego w przypadku amfetaminy.65 Na ogół pacjenci czują się mniej rozdrażnieni lub pobudzeni w przypadku modafinilu niż w przypadku amfetaminy,65 i nie doświadczają ciężkiej hipersomnolencji z odbicia po odstawieniu modafinilu. Ten zróżnicowany profil jest potwierdzony w badaniach na zwierzętach. U szczurów i psów modafinil nie zwiększa lokomocji ponad efekt oczekiwany w związku ze zwiększoną czujnością.6875 Podobnie, modafinil ostry zmniejsza sen REM i non-REM u szczurów na okres do 5 do 6 godzin, ale po tym działaniu nie występuje hipersomnolencja z odbicia. Profil ten kontrastuje z intensywnym snem regeneracyjnym obserwowanym po przebudzeniu wywołanym przez amfetaminę.76 Biorąc pod uwagę wiele zalet modafinilu w porównaniu z leczeniem amfetaminą (mniej działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, mniejszy potencjał nadużywania i tolerancja oraz mniejsza senność z odbicia po ustąpieniu działania leku), modafinil zastąpił leki pobudzające podobne do amfetaminy jako lek pierwszego rzutu w leczeniu EDS.
Obecne wskazania do stosowania modafinilu obejmują narkolepsję i hipersomnię. Został on również niedawno zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków do leczenia zaburzeń pracy zmianowej i resztkowej senności u leczonych pacjentów z bezdechem sennym (zazwyczaj z ciągłym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych). Istnieje kilka doniesień sugerujących, że modafinil jest również skuteczny w leczeniu ADHD,7778 zmęczenia w stwardnieniu rozsianym,79 i EDS w dystrofii miotonicznej80 lub zespole Pradera-Williego. Modafinil jest również stosowany w leczeniu okresowej hipersomnii, w której leczenie natychmiast po rozpoczęciu epizodu może mieć decydujące znaczenie.
Mechanizm działania modafinilu jest wysoce dyskusyjny. Interakcja lub udział układów alfa1-adrenergicznych były początkowo sugerowane przez zdolność antagonisty alfa1, prazosyny, do antagonizowania indukowanego przez modafinil zwiększenia aktywności ruchowej u myszy81 i czuwania u kotów.82 Jednak modafinil nie wiąże się z receptorami alfa1 in vivo (Ki większe niż 10-3 M, uzyskane z wiązania prazosyny przy użyciu kory mózgowej psów; zob. Shelton i wsp.68). Ponadto we wcześniejszych badaniach na psim modelu narkolepsji wykazano, że agoniści alfa1-adrenergiczni są silnymi środkami przeciwkataplektycznymi838485 i mają znaczący ostry efekt hipertensyjny.85 Fakt, że modafinil nie wykazuje działania przeciwkataplektycznego i nie ma działania hipertensyjnego, sugeruje raczej, że jego właściwości ostrzegawcze nie wynikają ze stymulacji alfa1-adrenergicznej.
Później zasugerowano serotoninergiczną zmianę w przekaźnictwie gamma-aminomasłowym (GABA)-ergicznym, wywołaną przez receptor 5-HT2.86 Modafinil zwiększa metabolizm 5-HT w striatum i zmniejsza przepływ GABA do kory mózgowej.86 Wpływ na uwalnianie GABA jest blokowany przez ketanserynę (antagonistę 5-HT2), ale nie przez prazosynę.86 Ponadto muscimol, agonista GABAergiczny, blokuje wpływ modafinilu na czuwanie u kotów.82 Chociaż interakcja serotoninergiczna/GABAergiczna może być zaangażowana w sposób działania modafinilu, opisane efekty mogą być pośrednie i potrzebne są dodatkowe prace w celu potwierdzenia tej hipotezy. Podobnie jak w przypadku receptora 5-HT2, modafinil nie wiąże się z receptorami serotoninergicznymi in vitro.
W 1993 roku zaobserwowano, że selektywne dopaminergiczne inhibitory wychwytu zwrotnego nie mają wpływu na katapleksję u psów, jednak związki te wydają się selektywnie zwiększać czujność.87 Modafinil miał podobny profil. Później okazało się, że modafinil ma niskie, ale selektywne powinowactwo do DAT.3888 Później stwierdzono, że efekty EEG-promujące inhibitorów wychwytu zwrotnego dopaminy korelują z powinowactwem do DAT in vitro (patrz ryc. 38-3). Jak wspomniano wcześniej, modafinil (podobnie jak amfetamina) nie wywiera działania pobudzającego u myszy pozbawionych DAT, co jasno dowodzi, że nienaruszona cząsteczka DAT jest wymagana do pośredniczenia w pobudzającym działaniu modafinilu.43
Inni badacze wykazali jednak, że modafinil można odróżnić pod względem farmakologicznym od większości innych związków o presynaptycznym działaniu dopaminergicznym. Na przykład, modafinil nie wywołuje zachowań stereotypowych w dużych dawkach.81 Ponadto środki hamujące funkcje dopaminergiczne, takie jak blokery D1, blokery D2 i blokery hydroksylazy tyrozynowej, nie mają wpływu na działanie modafinilu zwiększające aktywność lokomotoryczną u myszy.89 Wreszcie, w badaniu woltametrycznym in vitro stwierdzono, że modafinil nie zwiększa wysokości piku utleniania katecholu (pośrednia miara aktywności dopaminergicznej), co sugeruje brak presynaptycznego zaangażowania dopaminergicznego w działanie modafinilu.90 Ferraro i wsp.91 donieśli jednak, że ogólnoustrojowe podanie modafinilu (30-300 mg/kg) w sposób zależny od dawki zwiększało uwalnianie DA w jądrze akumbrii u szczurów, ale autorzy ci twierdzili, że uwalniające DA działanie modafinilu było najprawdopodobniej wtórne do jego zdolności do zmniejszania lokalnej transmisji GABAergicznej.
Nie tylko dokładny molekularny cel działania modafinilu jest niepewny, ale istnieje również wiele dyskusji dotyczących neuroanatomicznego miejsca działania modafinilu. Badania anatomiczne w połączeniu z funkcjonalnymi markerami aktywności neuronalnej (tj. produktem genu natychmiastowej wczesnej aktywacji, c-Fos) zostały wykorzystane do określenia wzorców aktywacji wywołanej przez modafinil w porównaniu z innymi stymulantami.92 U kotów amfetamina i metylofenidat indukują c-Fos w całej korze, prążkowiu i innych regionach mózgu. W przeciwieństwie do tego, modafinil wywołuje znacznie bardziej ograniczony wzorzec aktywacji neuronów, z wyraźną ekspresją c-Fos w neuronach przedniego obszaru podwzgórza i SCN, regionów mózgu, które zostały włączone w regulację snu i rytmu okołodobowego.92 Modafinil zwiększa również ekspresję c-Fos w komórkach hipokretyny9394 i komórkach histaminergicznych jądra tuberomammillary nucleus; sugeruje się, że efekty te pośredniczą w pobudzającym działaniu modafinilu. W większych dawkach aktywowane są również striatum i kora zakrętu obręczy.94 Prawdopodobnie jednak stymulacja komórek hipokretynowych nie jest niezbędna do wywołania czuwania, ponieważ zarówno zmutowany receptor hipokretyny-2 w narkolepsji u psów, jak i pozbawiona ligandu hipokretyny narkolepsja u ludzi (90% pacjentów z narkolepsją-katapleksją) dobrze reagują na leczenie modafinilem. Bardziej prawdopodobne jest, że aktywacja tych grup komórek jest wtórna do ekspresji wzmożonego czuwania, ponieważ ekspresja c-Fos w tych grupach komórek wzrasta w naturalnie występującym stanie czuwania.
Gallopin i współpracownicy donieśli ostatnio, że modafinil hamuje neurony aktywujące sen w okolicy przedwzrokowej brzusznej (VLPO), sieć neuronów promujących sen, poprzez ułatwianie neurotransmisji adrenergicznej.95 W tym badaniu modafinil nasilał hamujące działanie NE na neurony VLPO w preparacie plastrowym. Co zaskakujące, modafinil nie nasilał hamującego działania dopaminy lub serotoniny na neurony VLPO. Nisoksetyna, silny inhibitor NET o niskim powinowactwie do DAT,38 miała podobny efekt, a odpowiedź na te dwa leki nie była addytywna, co sugeruje, że mogą one działać poprzez te same szlaki biochemiczne. Ponieważ modafinil nie wiąże się z NET38 , a inhibitory wychwytu NE nie mają silnego działania pobudzającego, modafinil może modulować mechanizmy wychwytu NE/DA poprzez nowe mechanizmy. W tym przypadku modafinil może działać zarówno na układ DA, jak i NE w celu promowania czuwania,96 a w proces ten mogą być zaangażowane interakcje adrenergiczne/DAT. W tym badaniu in vitro stosowano jednak bardzo duże stężenia modafinilu (zwykle 200 µM, maksymalne, jakie można rozpuścić). Może się również zdarzyć, że w tej bardzo dużej dawce wystąpi niewielki wpływ na wychwyt adrenergiczny, niewykrywalny w zwykłych badaniach wiązania receptorów radiologicznych.
Potrzebne są dalsze badania nad działaniem modafinilu, aby wyjaśnić wspomniane wyżej rozbieżności dotyczące jego sposobu działania i mogą one doprowadzić do nowych, interesujących spostrzeżeń dotyczących sposobu działania leków pobudzających w ogóle.
Dalsze badania nad działaniem modafinilu są konieczne, aby wyjaśnić wspomniane wyżej rozbieżności dotyczące jego sposobu działania.