Erdere loopbaan
Antiochus was de derde zoon van Antiochus III de Grote. Na de nederlaag van zijn vader door de Romeinen in 190-189, diende hij als gijzelaar voor zijn vader in Rome van 189 tot 175, waar hij de Romeinse instellingen en politiek leerde bewonderen. Zijn broer, koning Seleucus IV, ruilde hem tegen Demetrius, de zoon van Seleucus; en nadat Seleucus door Heliodorus, een usurpator, was vermoord, verdreef Antiochus hem op zijn beurt. Gedurende deze periode van onzekerheid in Syrië maakten de beschermers van Ptolemaeus VI, de Egyptische heerser, aanspraak op Coele Syrië, Palestina en Phoenicië, dat Antiochus III had veroverd. Zowel de Syrische als de Egyptische partij riepen Rome om hulp, maar de Senaat weigerde partij te kiezen. In 173 betaalde Antiochus het restant van de oorlogsvergoeding die door de Romeinen aan Antiochus III was opgelegd bij het Verdrag van Apamea (188).
Antiochus voorkwam een Egyptische expeditie naar Palestina door Egypte binnen te vallen. Hij versloeg de Egyptenaren tussen Pelusium en de berg Kasion, veroverde Pelusium, en bezette in 169 Egypte met uitzondering van Alexandrië, de hoofdstad. Ptolemaeus VI was Antiochus’ neef – Antiochus’ zuster, Cleopatra I, was getrouwd met Ptolemaeus V – en Antiochus stelde zich tevreden met het regeren van Egypte als Ptolemaeus’ voogd, waardoor Rome geen excuus had om in te grijpen. De burgers van Alexandrië deden echter een beroep op Ptolemaeus VIII, de broer van Ptolemaeus VI, en op diens zuster Cleopatra II om een rivaliserende regering te vormen. Onlusten in Palestina dwongen Antiochus naar Syrië terug te keren, maar hij beveiligde zijn toegang tot Egypte met een sterk garnizoen in Pelusium.
In de winter van 169/168 smeekte Perseus van Macedonië tevergeefs Antiochus met hem in zee te gaan tegen het gevaar dat Rome voor alle hellenistische vorsten vormde. In Egypte smeekte Ptolemaeus VI zijn broer en zuster om hulp en Antiochus maakte zich op voor de strijd. De vloot van Antiochus behaalde een overwinning op Cyprus, waarvan de gouverneur het eiland aan hem overgaf. Antiochus viel in 168 Egypte opnieuw binnen, eiste dat Cyprus en Pelusium aan hem werden afgestaan, bezette Neder-Egypte en sloeg zijn kamp op bij Alexandrië. De zaak van de Ptolemaeërs leek verloren. Maar op 22 juni 168 versloegen de Romeinen Perseus en zijn Macedoniërs bij Pydna, en ontnamen Antiochus daar de voordelen van zijn overwinning. In Eleusis, een voorstad van Alexandrië, stelde de Romeinse ambassadeur, Gaius Popillius Laenas, Antiochus het ultimatum dat hij Egypte en Cyprus onmiddellijk zou ontruimen. Antiochus, verrast, vroeg bedenktijd. Popillius trok echter met zijn wandelstok een cirkel in de aarde rond de koning en eiste een ondubbelzinnig antwoord voordat Antiochus de cirkel verliet. Ontdaan door deze publieke vernedering stemde de koning snel toe. Het Romeinse ingrijpen had de status quo hersteld. Door Zuid-Syrië te mogen behouden, waarop Egypte aanspraak had gemaakt, kon Antiochus de territoriale integriteit van zijn rijk behouden.