Première carrière
Antiochus était le troisième fils d’Antiochus III le Grand. Après la défaite de son père face aux Romains en 190-189, il sert d’otage pour son père à Rome de 189 à 175, où il apprend à admirer les institutions et les politiques romaines. Son frère, le roi Séleucus IV, l’échangea contre Démétrius, le fils de Séleucus ; et après le meurtre de Séleucus par Héliodore, un usurpateur, Antiochus l’évinça à son tour. Au cours de cette période d’incertitude en Syrie, les gardiens de Ptolémée VI, le souverain égyptien, revendiquèrent la Cisjordanie, la Palestine et la Phénicie, qu’Antiochus III avait conquises. Les deux parties, syrienne et égyptienne, font appel à Rome pour obtenir de l’aide, mais le Sénat refuse de prendre parti. En 173, Antiochus paie le reste de l’indemnité de guerre qui avait été imposée par les Romains à Antiochus III lors du traité d’Apamée (188).
Antiochus prévient une expédition égyptienne en Palestine en envahissant l’Égypte. Il défait les Égyptiens entre Pélusium et le mont Kasion, conquiert Pélusium et, en 169, occupe l’Égypte à l’exception d’Alexandrie, la capitale. Ptolémée VI était le neveu d’Antiochus – la sœur d’Antiochus, Cléopâtre I, avait épousé Ptolémée V – et Antiochus se contenta de régner sur l’Égypte en tant que tuteur de Ptolémée, ne donnant à Rome aucune excuse pour intervenir. Les citoyens d’Alexandrie, cependant, firent appel à Ptolémée VIII, le frère de Ptolémée VI, et à sa sœur Cléopâtre II pour former un gouvernement rival. Les troubles en Palestine obligent Antiochus à retourner en Syrie, mais il sauvegarde son accès à l’Égypte avec une forte garnison à Pelusium.
Pendant l’hiver 169/168, Persée de Macédoine supplie en vain Antiochus de s’allier à lui contre le danger que Rome représente pour tous les monarques hellénistiques. En Égypte, Ptolémée VI fait cause commune avec son frère et sa sœur et envoie une nouvelle demande d’aide à Rome, et Antiochus se prépare au combat. La flotte d’Antiochus remporte une victoire à Chypre, dont le gouverneur lui cède l’île. Antiochus envahit à nouveau l’Égypte en 168, exigea que Chypre et Pélusium lui soient cédés, occupa la Basse-Égypte et campa devant Alexandrie. La cause des Ptoléméens semblait perdue. Mais le 22 juin 168, les Romains battent Persée et ses Macédoniens à Pydna, et privent Antiochus des bénéfices de sa victoire. À Éleusis, un faubourg d’Alexandrie, l’ambassadeur romain, Gaius Popillius Laenas, présente à Antiochus l’ultimatum selon lequel il doit évacuer immédiatement l’Égypte et Chypre. Antiochus, pris par surprise, demande du temps pour réfléchir. Popillius, cependant, traça un cercle dans la terre autour du roi avec sa canne et exigea une réponse sans équivoque avant qu’Antiochus ne quitte le cercle. Désemparé par cette humiliation publique, le roi accepte rapidement d’obtempérer. L’intervention romaine avait rétabli le statu quo. En étant autorisé à conserver le sud de la Syrie, que l’Égypte avait revendiqué, Antiochus a pu préserver l’intégrité territoriale de son royaume.