Zware ketenziekten zijn een familie van zeldzame, systemische syndromen die typisch geassocieerd zijn met of een variant vertegenwoordigen van een B-cel neoplasma. Kenmerkend is de productie van een gemuteerde zware keten van immunoglobulinen die niet met lichte ketens kan samenwerken om een volledig immunoglobulinemolecuul te vormen of die niet door het proteasoom kan worden afgebroken. De abnormale zware keten wordt gedetecteerd in urine en/of serum zonder een geassocieerde lichte keten, een pathognomonische bevinding. Afhankelijk van het subtype van de veranderde zware keten, kunnen deze aandoeningen worden onderverdeeld in alfa-, gamma- of mu-zware ketenziekte. We bespreken de klinische presentatie; epidemiologie; laboratorium, radiologische en pathologische kenmerken; en behandelingsopties voor elk van de zware ketenziekten, waarbij we het belang van een accurate pathologische diagnose en een correcte interpretatie van immunologische studies bij hun identificatie benadrukken.
Inleiding
De zware ketenziekten zijn een groep van drie zeldzame B-cel neoplasmata die klinisch en morfologisch van elkaar verschillen, maar die de productie van een abnormale immunoglobuline zware keten die niet in staat is lichte ketens te binden, gemeen hebben. De veranderde zware ketens bevatten deleties, inserties en puntmutaties die tijdens somatische hypermutatie worden verworven. Deze veranderingen resulteren meestal in het verlies van een groot deel van het constant-1 (CH1) domein van het immunoglobuline zware keten molecuul dat verantwoordelijk is voor de binding van lichte ketens, met variabele effecten op de variabele (V), diversiteit (D), en verbinding (J) regio’s (figuur 1).
In afwezigheid van een geassocieerde lichte keten bindt het CH1-domein van de normale zware keten aan heat-shock protein 78 (hsp78) en ondergaat het afbraak in het proteasoom compartiment van de cellen; normale zware ketens die niet geassocieerd zijn met lichte ketens worden daarom nooit gedetecteerd in serum of urine. Bij de zware ketenziekten verhindert de veranderde structuur van het CH1-domein dat de zware keten zowel aan de lichte keten als aan hsp78 bindt, waardoor deze de afbraak door het proteasoom kan omzeilen en in het serum of de urine wordt uitgescheiden. Bovendien suggereert recent werk dat de veranderde zware keten, die deel uitmaakt van de transmembrane B-cel receptor, antigeen-onafhankelijke aggregatie en downstream signalering door de receptor kan vergemakkelijken, waardoor een groeivoordeel aan neoplastische cellen wordt gegeven.
Dit gemeenschappelijke kenmerk leidt tot drie verschillende ziekten die afhankelijk zijn van de zware keten klasse die wordt geproduceerd – elk met een unieke klinische presentatie en karakteristieke bevindingen bij immunologische laboratorium evaluatie en in biopsie specimens van betrokken weefsels. De zware keten ziekten lijken elk een ongebruikelijke variant van een type lymfoom te vertegenwoordigen en zijn geen echte plasmacel neoplasma’s. In dit overzicht beschrijven we de klinische en pathologische kenmerken van deze ziekten, met de nadruk op klinische presentatie en beloop, en histopathologische en laboratorium bevindingen, met een samenvatting van wat bekend is over de behandeling (Tabel).
Alpha Zware ketenziekte
Epidemiologie en pathogenese
Alpha (of α) zware ketenziekte is de meest voorkomende van de drie zware ketenziekten, met meer dan 400 beschreven gevallen in de literatuur sinds de eerste beschrijving ervan in 1968. De ziekte heeft een opvallende epidemiologie en treft vooral personen van mediterrane, Noord-Afrikaanse en Midden-Oosterse afkomst, vooral die met een lage sociaal-economische achtergrond, wat wijst op een omgevings-, mogelijk infectieus, pathogenetisch mechanisme. De ziekte van de alfazware keten komt het meest voor in het tweede en derde decennium van het leven, met een licht overwicht van mannen.
Clinische presentatie
De ziekte van de alfazware keten tast meestal het maag-darmstelsel aan; zeldzame gevallen van respiratoire en lymfomateuze vormen zijn gemeld. De digestieve vorm van de alfazware-ketenziekte presenteert zich als een malabsorptiesyndroom met gewichtsverlies, diarree en abdominaal ongemak. Misselijkheid en emesis kunnen ook aanwezig zijn. Afhankelijk van de mate en duur van de malabsorptie kunnen patiënten een duidelijke groeiachterstand, amenorroe en alopecia vertonen. Gegeneraliseerde lymfadenopathie en hepatosplenomegalie zijn ongewoon bij de digestieve vorm, maar zijn kenmerken van de lymfomateuze vorm, die in 1989 als een aparte entiteit werd erkend. Lichamelijk onderzoek bij patiënten met digestieve alfazware ketenziekte laat vaak ascites en anasarca zien. Nagelknobbels en tetanie kunnen ook worden gezien.
Patiënten met de respiratoire vorm van alfa zware keten ziekte kunnen zich presenteren met dyspnoe, milde hypoxemie, en diffuse pulmonale infiltraten, met een restrictief patroon op longfunctietesten. Er zijn hilarische lymfadenopathie, lymfomateuze betrokkenheid van het faryngeale slijmvlies, huiduitslag en eosinofilie gemeld.
Laboratoriumkenmerken en diagnostische evaluatie
Commonente laboratoriumafwijkingen bij patiënten met de ziekte van de alfazware keten omvatten milde tot matige anemie, meestal hypochroom; hypoalbuminemie; hypocalciëmie; hypokaliëmie; en hypomagnesiëmie. Tekorten aan lipofiele en hydrofiele vitaminen en mineralen komen vaak voor. Het alkalische fosfatasegehalte is gewoonlijk verhoogd, soms tot een matige tot ernstige graad, door een verhoging van de gastro-intestinale isovorm van het enzym.
Omdat de zware keten niet goed is geassembleerd en er bijgevolg een verscheidenheid aan moleculaire vormen van immunoglobuline A (IgA) bestaat, kan de elektroforese van serumeiwitten normaal lijken of hypogammaglobulinemie vertonen. Wanneer een monoklonale band wordt geïdentificeerd, is deze gewoonlijk breed en migreert in het α2- of β-gebied van het elektroforetogram, zodat anti-IgA-antiserum nodig is voor de identificatie door immunofixatie. De abnormale alfazware keten kan worden aangetroffen in jejunale of maagvloeistoffen, maar is gewoonlijk slechts in kleine hoeveelheden aanwezig in urine, en Bence Jones proteïnurie is niet beschreven.
Microbiologische evaluatie op de aanwezigheid van intestinale bacteriën en parasieten moet worden uitgevoerd op ontlasting of biopsiemonsters. Radiologisch onderzoek van het bovenste deel van het maagdarmkanaal kan verwijdingen en stricturen van de dunne darmlussen, hypertrofische of pseudopolypoïde mucosa, of grove mucosale plooien aantonen. Endoscopie van de dunne darm is het diagnostische onderzoek bij uitstek, aangezien de alfa zware keten ziekte typisch de proximale dunne darm ter hoogte van het duodenum of jejunum aantast. In een Tunesisch-Franse studie, uitgevoerd bij patiënten met verdenking op alfazware-ketenziekte, werden vijf patronen van endoscopische mucosale abnormaliteit gerapporteerd. De infiltratieve en nodulaire patronen waren het meest gevoelig en specifiek voor de diagnose van alfa zware keten ziekte; in tegenstelling daarmee waren ulceraties, mozaïek patroon, en geïsoleerde mucosale plooi verdikking alleen niet-diagnostisch.
Histologische en immunofenotypische kenmerken
Het lymfoom geassocieerd met alfazware ketenziekte betreft meestal de dunne darm en heeft karakteristieke kenmerken van extranodaal marginaal zone lymfoom van mucosa-geassocieerd lymfoïd weefsel (MALT-lymfoom); in deze klinisch-pathologische setting is het aangeduid als immunoproliferatieve dunne darm ziekte (IPSID). De lamina propria van de darm is sterk geïnfiltreerd door een lymfoplasmacytair infiltraat rijk aan plasmacellen, vermengd met kleine lymfocyten die lijken op marginale zone B-cellen; lymfoepitheliale laesies kunnen ook aanwezig zijn (figuur 2). Het infiltraat scheidt de crypten en er kan villiuze atrofie worden waargenomen. De plasmacellen en de cellen van de marginale zone brengen monoklonale cytoplasmatische alfaketen zonder lichte ketens tot expressie. De cellen van de marginale zone drukken pan-B-celantigenen uit en zijn negatief voor CD5 en CD10, terwijl de plasmacellen positief zijn voor CD138 en negatief voor CD20. Een associatie tussen IPSID en Campylobacter jejuni infectie is geïdentificeerd in sommige gevallen, wat suggereert dat dit organisme een oorzakelijke rol speelt in de pathogenese van IPSID, analoog aan die van Helicobacter pylori in maag MALT lymfoom. C jejuni is echter ook gedetecteerd in andere lymfomen van de dunne darm, en tot op heden is geen laboratoriumonderzoek naar de effecten van C jejuni op lymfoomcellen of in een diermodel gerapporteerd.
Behandeling en prognose
Gezien het feit dat de alfazware ketenziekte vaker voorkomt bij mensen met een lagere sociaaleconomische status, zou een primaire-preventiestrategie om de sanitaire voorzieningen te verbeteren waarschijnlijk een grote impact hebben op de incidentie ervan. De natuurlijke geschiedenis zonder behandeling is aanvankelijk een lokale progressie, gevolgd door systemische verspreiding. Uitbreiding van de lymfomateuze massa’s leidt meestal tot lokale complicaties, waaronder darmobstructie, perforatie en intussusceptie, die fataal kunnen zijn. Ernstige ondervoeding en cachexie of infectieuze complicaties zijn andere doodsoorzaken bij deze populatie.
Elke gedocumenteerde bacteriële of parasitaire gastro-intestinale infectie moet worden uitgeroeid met de juiste antimicrobiële therapie. Een proef met empirische antibiotische therapie met metronidazol, ampicilline of tetracycline moet worden gegeven, zelfs als er geen infectie is gedocumenteerd, om de symptomen van malabsorptie te verbeteren en de respons op de ziekte te beoordelen. Een antimicrobiële kuur van 6 maanden is de kortste duur waarvan is aangetoond dat het een effectieve behandeling is, hoewel regressie van de symptomen typisch vroeg wordt waargenomen bij antibiotica-gevoelige ziekte. Bij patiënten met een ziekte in een vroeg stadium is een responspercentage op antimicrobiële behandeling tussen 33% en 71% gerapporteerd in combinatie met een gedocumenteerde klinische, laboratorium- en histologische remissie; de ziekte komt echter vaak terug. Patiënten moeten daarom tijdens de antibioticabehandeling nauwlettend in de gaten worden gehouden om te beoordelen of de ziekte vooruitgaat. Refractaire ziekte wordt behandeld met totale abdominale bestraling of, wat vaker voorkomt, met combinatiechemotherapie. Er bestaat geen gestandaardiseerd schema voor de behandeling van alfazware-ketenziekte, maar doxorubicine-bevattende combinatiechemotherapie zoals CHOP (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison), CHVP (cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednison), of ABV (doxorubicine, bleomycine en vinblastine) lijkt superieur te zijn aan doxorubicinevrije stelsels zoals COPP (cyclofosfamide, vincristine, procarbazine en prednisolon); Deze laatste kunnen echter beter worden verdragen bij ernstig ondervoede patiënten. Het percentage complete remissies na behandeling met multidrug chemotherapie is 64%, en de 5-jaars overall survival is 67%. Chirurgische verwijdering van de tumormassa kan worden nagestreefd, gevolgd door systemische chemotherapie. Voor patiënten met refractaire of recidiverende ziekte moet hooggedoseerde therapie met autologe hematopoëtische stamceltransplantatie worden overwogen.
Gamma Zware Keten Ziekte
Epidemiologie en pathogenese
Gamma (of γ) zware keten ziekte wordt ook wel de ziekte van Franklin genoemd, naar de arts die deze ziekte in 1964 voor het eerst beschreef. Het is een zeldzame ziekte, met ongeveer 130 gerapporteerde gevallen in de literatuur. In recente series is de mediane leeftijd bij diagnose 51 tot 68 jaar, en er is een duidelijk vrouwelijk overwicht.
Hoewel de pathogenese van gamma zware ketenziekte onbekend is, is er bij ongeveer 25% van de patiënten sprake van een auto-immuunziekte. Reumatoïde artritis is de meest voorkomende auto-immuunziekte die geassocieerd wordt met de ziekte van de zware keten; het syndroom van Sjögren, systemische lupus erythematosus, vasculitis en myasthenia gravis, evenals auto-immuuncytopenieà “n, waaronder idiopathische trombocytopenische purpura, zijn ook gerapporteerd. Manifestaties van auto-immuunziekte gaan vaak vele jaren vooraf aan de ziekte van de zware keten van het gamma. De meeste patiënten met gammazware ketenziekte (83% tot 91%) hebben een onderliggend systemisch of gelokaliseerd lymfoplasmacytisch neoplasma.
Klinische presentatie
Gammazware ketenziekte heeft een heterogene klinische en pathologische presentatie. Globaal kunnen drie ziektepatronen worden onderscheiden, gebaseerd op de aan- of afwezigheid van een geassocieerd lymfoom. Gedissemineerd lymfoom wordt gezien bij 57% tot 66% van de patiënten, die zich meestal presenteren met constitutionele symptomen, waaronder koorts, malaise en gewichtsverlies, die in 50% van de gevallen gepaard gaan met gegeneraliseerde lymfadenopathie; splenomegalie; en, minder vaak, hepatomegalie. Bij ongeveer een kwart van de patiënten is sprake van een lymfoom dat zich beperkt tot het beenmerg (in de literatuur aangeduid als gelokaliseerde medullaire ziekte) of van gelokaliseerde extranodale ziekte (in de literatuur aangeduid als gelokaliseerde extramedullaire ziekte). De meest gemelde extranodale ziekteplaats is de huid; betrokkenheid van de schildklier of parotisklier, de orofaryngeale holte en het maagdarmkanaal zijn gemeld. Tenslotte heeft 9% tot 17% van de patiënten geen duidelijk lymfoplasmacytisch neoplasma bij diagnose; de meerderheid van deze patiënten heeft een reeds bestaande auto-immuunziekte. Klinische manifestaties zijn voornamelijk die van de auto-immuunziekte, waaronder reumatoïde knobbeltjes, huiduitslag, synovitis en gewrichtsvervorming.
Laboratoriumkenmerken en diagnostische evaluatie
Cytopenie, in het bijzonder een normochrome, normocytische anemie, is bij diagnose aanwezig als gevolg van ofwel een auto-immuunziekte ofwel beenmerginfiltratie. Coombs-positieve auto-immuun hemolytische anemie en auto-immuun trombocytopenie kunnen aanwezig zijn. Soms zijn circulerende monoclonale plasmacytoïde lymfocyten of plasmacellen duidelijk en zelden kunnen kenmerken van chronische lymfocytaire leukemie of plasmacelleukemie aanwezig zijn.
De diagnose van gammazware ketenziekte vereist het aantonen van abnormaal immunoglobuline-eiwit dat uitsluitend bestaat uit gammazware keten, zonder geassocieerde lichte ketens, door immunofixatieonderzoek van serum of urine (figuur 3). De abnormale, afgeknotte gammazware keten is vaak in urine aanwezig, omdat deze een laag molecuulgewicht heeft en als dimeer bestaat (in plaats van als polymeer, zoals het geval is bij de eiwitten van de alfa- en mu-zware ketenziekte). Blijvende afwezigheid van lichte ketens bij immunofixatie na behandeling van het serum met 2-mercapto-ethanol, een stof die lichte ketens door vernietiging van immunoglobulinepolymeren toegankelijker maakt voor antisera, kan helpen de diagnose te staven. Ondersteunende laboratoriumbevindingen zijn onder meer een verhoging van het serum immunoglobuline G (IgG), zonder begeleidende verhoging van de vrije lichte ketens in het serum. Klinisch en laboratoriumonderscheid van gammazware ketenziekte van een infectieus of ontstekingsproces is soms moeilijk wegens de proteïsche klinische presentaties, waarbij constitutionele symptomen en een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte bij een groot deel van de patiënten voorkomen; deze complexiteit wordt nog verergerd door de neiging van de monoklonale band om in het β-gebied van het elektroforetogram te migreren, waar hij door andere eiwitten kan worden verduisterd. Immunofixatie-elektroforese wordt gebruikt om de monoklonale band te karakteriseren. In zeldzame gevallen kan biclonale gammopathie met een extra intact monoklonaal immunoglobuline in het serum aanwezig zijn, of kunnen kleine hoeveelheden vrije lichte keten in de urine worden uitgescheiden als Bence Jones-eiwit.
Histologische en immunofenotypische kenmerken
Het geassocieerde lymfoom betreft meestal beenmerg, milt en lymfeklieren, maar patiënten kunnen zich ook presenteren met gelokaliseerde extranodale ziekte op plaatsen die vaak betrokken zijn bij MALT-lymfoom, zoals huid, schildklier, speekselklieren, maagdarmkanaal en conjunctiva. Onderzoek van de betrokken weefsels toont gewoonlijk een gemengde populatie van lymfocyten, plasmacytoïde lymfocyten en plasmacellen die morfologisch lijkt op lymfoplasmacytair lymfoom (figuur 4). Het infiltraat is vaak polymorf, met variabele aantallen immunoblasten, eosinofielen en histiocyten; zelden suggereren atypische Reed-Sternberg-achtige cellen een morfologische differentiële diagnose van Hodgkin-lymfoom of bepaalde typen perifeer T-cellymfoom. Andere gevallen kunnen klinisch-pathologische kenmerken vertonen van andere kleine B-cel neoplasmen, waaronder MALT-lymfoom, lymfoom in de marginale zone van de milt, of andere kleine B-cel neoplasmen in de milt, hetgeen de pathologische heterogeniteit illustreert van de ziekte van de gammazware keten ten opzichte van de alfa- en mu-subtypen. Deze histologische diversiteit, met veel gevallen die kenmerken vertonen die anders zijn dan lymfoplasmacytisch lymfoom, suggereert dat de gamma zware keten ziekte pathogenetisch verschilt van lymfoplasmacytisch lymfoom; dit wordt verder ondersteund door een studie van 11 gevallen van gamma zware keten ziekte waaruit bleek dat allen negatief waren voor MYD88 L265P, een terugkerende somatische mutatie die gevonden wordt in de meerderheid van lymfoplasmacytische lymfomen.
Het ontbreken van de productie van immunoglobuline lichte ketens door IgG-positieve B-cellen en plasmacellen kan worden aangetoond door immunohistochemische of in-situ hybridisatiestudies op paraffine-embedded weefsel of door flowcytometrie (zie figuur 4). Belangrijk is dat de plasmacytaire differentiatie wordt gemist als alleen de kappa en lambda lichte keten worden gekleurd, zoals in de gebruikelijke workup voor lymfomen. De neoplastische cellen drukken rijpe B-celantigenen uit (CD19, CD20) en missen CD5 en CD10; afhankelijk van de mate van plasmacytaire differentiatie kunnen zij gedeeltelijke of volledige expressie vertonen van postkiemcentrum B-cel- en plasmacelmerkers, zoals Mum1/IRF4, CD38, en CD138 (zie figuur 4).
Behandeling en prognose
De behandeling van gammazware ketenziekte is doorgaans afgestemd op de symptomatologie en op de aanwezigheid van een begeleidende auto-immuunziekte of open lymfoom. Bijgevolg is er geen gestandaardiseerde behandeling. Voor patiënten met gedissemineerd lymfoom of met symptomatische ziekte die beperkt blijft tot het beenmerg (gelokaliseerde medullaire ziekte), wordt chemotherapie aanbevolen. Regimes omvatten chlorambucil; rituximab bij CD20-positieve ziekte; melphalan en prednison, of bortezomib en prednison, voor plasmaceloverheersende ziekte; en CHOP (met rituximab in CD20-positieve gevallen) voor agressieve, refractaire ziekte. De combinatie van fludarabine en rituximab is onlangs doeltreffend gebleken bij het onder controle houden van de ziekte bij patiënten met ziekte van de gammazware keten en geassocieerde pancytopenie. Succesvolle behandeling van gelokaliseerde extranodale ziekte met chirurgische resectie of bestralingstherapie is ook gemeld. Patiënten die geen open lymfoom hebben of asymptomatisch zijn, kunnen naar verwachting zonder therapie worden gevolgd. Auto-immuunziekten moeten volgens de gebruikelijke richtlijnen worden behandeld. Adequate infectieziekteprofylaxe en bewaking zijn van cruciaal belang, met name bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan.
In het licht van de heterogeniteit van de ziekte en de behandeling is de prognose zeer variabel. Patiënten die geen open lymfoom hebben, kunnen zonder behandeling een langere overlevingsduur hebben, zelfs met incidentele spontane remissies. Degenen met behandeld, gelokaliseerd lymfoom kunnen een aanhoudende volledige klinische en immunologische remissie bereiken. Degenen met systemisch lymfoom kunnen ofwel een agressief, snel progressief beloop hebben dat gepaard gaat met een slechte prognose, ofwel een indolente ziekte hebben. In de serie van de Mayo Clinic was de mediane overleving 7,4 jaar (variërend van 1 maand tot meer dan 2 decennia). De serumspiegel van monoklonale gammazware keten kan worden gebruikt om de evolutie van de ziekte en de reactie op behandeling te beoordelen.
Zware ketenziekte
Epidemiologie en pathogenese
In 1970 meldden Dr. Forte, een hematologie fellow aan de Mount Sinai School of Medicine, New York, en Dr. Ballard van de afdeling Hematologie van het New York Veterans Administration Hospital, onafhankelijk van elkaar de eerste twee gevallen van mu (of μ) zware ketenziekte. Beide patiënten waren mannen van achter in de vijftig, die zich presenteerden met niet aflatende gewrichtspijn of stijfheid. Mu zware keten ziekte is de zeldzaamste in deze familie van aandoeningen, met slechts 30 tot 40 gevallen gemeld in de literatuur. De ziekte komt voornamelijk voor bij Kaukasische mannen, met een mediane leeftijd van 58 jaar bij diagnose. De oorzaak van mu zware ketenziekte is niet bekend, maar de meeste patiënten hebben een lymfoïde neoplasma dat lijkt op chronische lymfocytaire leukemie/klein lymfocytair lymfoom.
Klinische presentatie
De verschijnselen en symptomen van mu zware ketenziekte zijn gerelateerd aan het geassocieerde lymfoom. Splenomegalie is bijna universeel aanwezig, met hepatomegalie bij driekwart van de patiënten. Palpabele, oppervlakkige lymfadenopathie wordt bij 40% van de patiënten vastgesteld. In de literatuur zijn eenmalige gevallen bekend van mu zware ketenziekte geassocieerd met systemische lupus erythematosus, portale hypertensie, recidiverende longinfecties, splenomegalie en pancytopenie, evenals myelodysplastisch syndroom en systemische amyloïdose, elk met klinische kenmerken die de begeleidende aandoening weerspiegelen. In één geval werd diffuus groot B-cel lymfoom van de borst gediagnosticeerd 2 jaar na succesvolle initiële behandeling met enkelvoudige cyclofosfamide. Interessant is dat in de oorspronkelijke artikelen van Dr. Forte en Dr. Ballard uit 1970 pathologische lytische botlaesies werden gemeld die werden toegeschreven aan lymfocytaire infiltratie van het beenmerg. Lytische botlaesies zijn vervolgens bij ongeveer 20% van de patiënten gemeld. Carpaal tunnelsyndroom en amyloïdafzetting in het rectale slijmvlies waren ook aanwezig bij de eerste twee patiënten met mu zware ketenziekte.
Laboratoriumkenmerken en diagnostische evaluatie
De meest voorkomende laboratoriumafwijking is anemie, typisch hypoproliferatief en gerelateerd aan beenmerginfiltratie door neoplastische cellen. Trombocytopenie komt minder vaak voor, en lymfocytose kan aanwezig zijn. Routine serum proteïne elektroforese is normaal in meer dan de helft van de gevallen. Immunofixatie toont reactiviteit op anti-mu in polymeren van verschillende grootte, zonder geassocieerde kappa of lambda lichte keten. In enkele gevallen kan biclonale gammopathie met een bijkomend intact monoklonaal immunoglobuline aanwezig zijn. Hoewel mu zware keten slechts zelden in de urine wordt aangetroffen, produceren de neoplastische cellen ook monoklonale lichte ketens, meestal van het kappatype, die zich niet met de afgeknotte zware keten kunnen assembleren en in de urine worden uitgescheiden als Bence Jones eiwit. Bence Jones proteïnurie wordt weliswaar vaak vastgesteld, maar veroorzaakt zelden niercomplicaties.
Cytologische en immunofenotypische kenmerken
Bone marrow aspirate smears en touch preparaten bevatten karakteristieke plasmacellen met prominente cytoplasmatische vacuolen, die typisch vermengd zijn met kleine, ronde lymfocyten die lijken op die welke worden gezien bij chronische lymfocytaire leukemie (figuur 5). De resultaten van immunofenotypische analyse zijn slechts in enkele gevallen gerapporteerd: de neoplastische cellen drukken cytoplasmatisch immunoglobuline M (IgM) uit en missen lichte ketenkleuring door immunohistochemie; door flowcytometrie drukken zij CD19, CD20 en CD38 uit. Zwakke expressie voor kappa lichte keten of CD5 is zelden gemeld.
Behandeling en prognose
Gegevens over behandeling en prognose zijn beperkt vanwege de zeldzaamheid van deze ziekte. Detecteerbare monoklonale mu zware keten bij een patiënt die verder asymptomatisch is, vereist alleen observatie zonder therapie. Indien en wanneer zich een onderliggende maligniteit ontwikkelt, omvatten de in de literatuur vermelde behandelingsschema’s CHOP, CVP (cyclofosfamide, vincristine en prednison), fludarabine met enkelvoudige toediening en cyclofosfamide met enkelvoudige toediening. De mediane totale overleving is ongeveer 2 jaar, met een grote spreiding van minder dan een maand tot meer dan een decennium. Deze statistieken zijn echter waarschijnlijk onderschattingen van de totale overleving, omdat de aanwezigheid van monoklonale mu zware ketens vaak wordt gemist op serum proteïne elektroforese, vooral in afwezigheid van een geassocieerd open lymfoom. Een spontane remissie van mu zware ketenziekte is gemeld.
Conclusie
Zware ketenziekten zijn een familie van zeldzame aandoeningen die worden gekenmerkt door veranderingen in de immunoglobuline zware keten resulterend in de pathognomonische bevinding van vrije zware ketens zonder geassocieerde lichte ketens in het serum en/of de urine. De diagnose van deze ziekten blijft een uitdaging wegens hun zeldzaamheid; hun aspecifieke klinische presentaties; en de vaardigheid die vereist is bij het interpreteren van immunologische laboratoriumtesten en weefselbiopsieën van aangetaste patiënten, waardoor een nauwe samenwerking tussen clinici en pathologen noodzakelijk is. Bovendien blijft het moeilijk om de beste behandelingsaanpak voor deze ongewone aandoeningen te bepalen. De komst van moleculair genetische technieken in de diagnose van lymfomen kan de weg bereiden voor verbeterde diagnostische technieken en behandelingsbenaderingen, evenals een beter begrip van de pathogenese die ten grondslag ligt aan deze fascinerende groep van ziekten.
Erkenten: De auteurs zijn dank verschuldigd aan dr. Mandakolathur R. Murali voor zijn kritische beoordeling van het manuscript, en Dr. Judith A. Ferry, Michelle Forrestall Lee, en Stephen Conley voor hun hulp bij het samenstellen van de figuren.
Financial Disclosure:Dr. Anderson zit in de adviesraden van Celgene, Gilead, Novartis, Onyx, en Sanofi-Aventis. De overige auteurs hebben geen significante financiële belangen of andere relaties met de fabrikanten van producten of leveranciers van diensten die in dit artikel worden genoemd.
1. Wahner-Roedler DL, Kyle RA. Mu-heavy chain disease: presentatie als een goedaardige monoklonale gammopathie. Am J Hematol. 1992;40:56-60.
2. Fermand JP, Brouet JC. Zware-keten ziekten. Hematol Oncol Clin North Am. 1999;13:1281-94.
3. Goossens T, Klein U, Kuppers R. Frequent voorkomen van deleties en duplicaties tijdens somatische hypermutatie: implicaties voor oncogen translocaties en zware ketenziekte. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:2463-8.
4. Munshi NC, Digumarthy S, Rahemtullah A. Case records of the Massachusetts General Hospital. Casus 13-2008. Een 46-jarige man met reumatoïde artritis en lymfadenopathie. N Engl J Med. 2008;358:1838-48.
5. Corcos D, Osborn MJ, Matheson LS. B-cel receptoren en zware keten ziekten: guilty by association? Blood. 2011;117:6991-8.
6. Harris NL, Isaacson PG, Grogan TM, Jaffe ES. Zware ketenziekten. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, editors. WHO classification of tumors of the haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC; 2008. p. 196-9.
7. Seligmann M, Danon F, Hurez D, et al. Alpha-chain disease: a new immunoglobulin abnormality. Science. 1968;162:1396-7.
8. Wahner-Roedler DL, Kyle RA. Zware keten ziekten. Best Pract Res Clin Haematol. 2005;18:729-46.
9. Takahashi K, Naito M, Matsuoka Y, Takatsuki K. A new form of alpha-chain disease with generalized lymph node involvement. Pathol Res Pract. 1988;183:717-23.
10. Doe WF, Henry K, Hobbs JR, et al. Five cases of alpha chain disease. Gut. 1972;13:947-57.
11. Stoop JW, Ballieux RE, Hijmans W, Zegers BJ. Alpha-chain disease with involvement of the respiratory tract in a Dutch child. Clin Exp Immunol. 1971;9:625-35.
12. Seligmann M. Alpha chain disease: immunoglobuline abnormalities, pathogenesis and current concepts. Br J Cancer Suppl. 1975;2:356-61.
13. Al-Saleem T, Al-Mondhiry H. Immunoproliferative small intestinal disease (IPSID): a model for mature B-cell neoplasms. Blood. 2005;105:2274-80.
14. Halphen M, Najjar T, Jaafoura H, et al. Diagnostische waarde van endoscopie van de bovenste darmvezels bij primair lymfoom van de dunne darm. Een prospectieve studie door de Tunesisch-Franse Intestinale Lymfoom Groep. Cancer. 1986;58:2140-5.
15. Isaacson PG, Dogan A, Price SK, Spencer J. Immunoproliferative small-intestinal disease. An immunohistochemical study. Am J Surg Pathol. 1989;13:1023-33.
16. Parsonnet J, Isaacson PG. Bacteriële infectie en MALT lymfoom. N Engl J Med. 2004;350:213-5.
17. Lecuit M, Abachin E, Martin A, et al. Immunoproliferative small intestinal disease associated with Campylobacter jejuni. N Engl J Med. 2004;350:239-48.
18. Peterson MC. Immunoproliferative small intestinal disease associated with Campylobacter jejuni. N Engl J Med. 2004;350:1685-6.
19. Isaacson PG. Extranodaal marginaal zone lymfoom: MALT lymfoom. In: Jaffe ES, Harris NL, Vardiman JW, et al, editors. Hematopathologie. St. Louis: Elsevier; 2011. p. 291-305.
20. Alpha-chain disease and related small-intestinal lymphoma: a memorandum. Bull World Health Organ. 1976;54:615-24.
21. Fine KD, Stone MJ. Alpha-heavy chain disease, Mediterranean lymphoma, and immunoproliferative small intestinal disease: a review of clinicopathological features, pathogenesis, and differential diagnosis. Am J Gastroenterol. 1999;94:1139-52.
22. Ben-Ayed F, Halphen M, Najjar T, et al. Behandeling van alfaketenziekte. Results of a prospective study in 21 Tunisian patients by the Tunisian-French intestinal Lymphoma Study Group. Cancer. 1989;63:1251-6.
23. Salem PA, Estephan FF. Immunoproliferatieve dunne darm ziekte: current concepts. Cancer J. 2005;11:374-82.
24. Akbulut H, Soykan I, Yakaryilmaz F, et al. Five-year results of the treatment of 23 patients with immunoproliferative small intestinal disease: a Turkish experience. Cancer. 1997;80:8-14.
25. Martin IG, Aldoori MI. Immunoproliferative small intestinal disease: Mediterranean lymphoma and alpha heavy chain disease. Br J Surg. 1994;81:20-4.
26. Franklin EC, Lowenstein J, Bigelow B, Meltzer M. Heavy chain disease-a new disorder of serum gamma-globulins: report of the first case. Am J Med. 1964;37:332-50.
27. Wahner-Roedler DL, Witzig TE, Loehrer LL, Kyle RA. Gamma-heavy chain disease: review of 23 cases. Geneeskunde (Baltimore). 2003;82:236-50.
28. Bieliauskas S, Tubbs RR, Bacon CM, et al. Gamma heavy-chain disease: defining the spectrum of associated lymphoproliferative disorders through analysis of 13 cases. Am J Surg Pathol. 2012;36:534-43.
29. Fermand JP, Brouet JC, Danon F, Seligmann M. Gamma heavy chain “disease”: heterogeniteit van de klinisch-pathologische kenmerken. Verslag van 16 gevallen en overzicht van de literatuur. Geneeskunde (Baltimore). 1989;68:321-35.
30. Presti BC, Sciotto CG, Marsh SG. Lymphocytic lymphoma with associated gamma heavy chain and IgM-lambda paraproteins. Een ongebruikelijke biclonale gammopathie. Am J Clin Pathol. 1990;93:137-41.
31. Treon SP, Xu L, Yang G, et al. MYD88 L265P somatische mutatie in Waldenstrom’s macroglobulinemia. N Engl J Med. 2012;367:826-33.
32. Hamadeh F, MacNamara S, Bacon CM, et al. Gamma zware keten ziekte mist de MYD88 L265P mutatie geassocieerd met lymfoplasmacytisch lymfoom (abstract). United States and Canadian Academy of Pathology; San Diego, Calif. 2014.
33. Inoue D, Matsushita A, Kiuchi M, et al. Succesvolle behandeling van gamma-heavy-chain ziekte met rituximab en fludarabine. Acta Haematol. 2012;128:139-43.
34. Forte FA, Prelli F, Yount WJ, et al. Zware ketenziekte van het gamma (gamma M) type: verslag van het eerste geval. Blood. 1970;36:137-44.
35. Ballard HS, Hamilton LM, Marcus AJ, Illes CH. A new variant of heavy-chain disease (mu-chain disease). N Engl J Med. 1970;282:1060-2.
36. Witzens M, Egerer G, Stahl D, et al. A case of mu heavy-chain disease associated with hyperglobulinemia, anemia, and a positive Coombs test. Ann Hematol. 1998;77:231-4.
37. Iwasaki T, Hamano T, Kobayashi K, Kakishita E. A case of mu-heavy chain disease: combined features of mu-chain disease and macroglobulinemia. Int J Hematol. 1997;66:359-65.
38. Maeda A, Mori M, Torii S, et al. Multiple extranodal tumors in mu-heavy chain disease. Int J Hematol. 2006;84:286-7.
39. Kinoshita K, Yamagata T, Nozaki Y, et al. Mu-heavy chain disease geassocieerd met systemische amyloïdose. Hematology. 2004;9:135-7.
40. Maisnar V, Tichy M, Stulik J, et al. Capillary immunotyping electrophoresis and high resolution two-dimensional electrophoresis for the detection of mu-heavy chain disease. Clin Chim Acta. 2008;389:171-3.
41. Tamura A, Yamashiro A, Mizutani F, et al. Immunochemische eigenschappen van vrij mu-keten-eiwit bij een patiënt met mu-heavy chain ziekte. Rinsho Byori. 2003;51:847-51.
42. Preud’homme JL, Bauwens M, Dumont G, et al. Cast nephropathy in mu-heavy chain disease. Clin Nephrol. 1997;48:118-21.
43. Yanai M, Maeda A, Watanabe N, et al. Successful treatment of mu-heavy chain disease with fludarabine monophosphate: a case report. Int J Hematol. 2004;79:174-7.
44. Witzig TE, Wahner-Roedler DL. Zware keten ziekte. Curr Treat Options Oncol. 2002;3:247-54.