Choroby łańcuchów ciężkich to rodzina rzadkich, układowych zespołów chorobowych, zwykle związanych z nowotworami komórek B lub stanowiących ich wariant. Ich cechą charakterystyczną jest wytwarzanie zmutowanego łańcucha ciężkiego immunoglobuliny, niezdolnego do współdziałania z łańcuchami lekkimi w tworzeniu pełnej cząsteczki immunoglobuliny lub do degradacji przez proteasom. Nieprawidłowy łańcuch ciężki jest wykrywany w moczu i/lub surowicy bez towarzyszącego łańcucha lekkiego, co jest objawem patognomonicznym. W zależności od podtypu zmienionego łańcucha ciężkiego, schorzenia te mogą być klasyfikowane jako choroby łańcuchów ciężkich alfa, gamma lub mu. Omówiono obraz kliniczny, epidemiologię, cechy laboratoryjne, radiologiczne i patologiczne oraz możliwości leczenia każdej z chorób łańcuchów ciężkich, podkreślając znaczenie dokładnej diagnozy patologicznej i prawidłowej interpretacji badań immunologicznych w ich rozpoznawaniu.
Wprowadzenie
Choroby łańcuchów ciężkich to grupa trzech rzadkich nowotworów z komórek B, które klinicznie i morfologicznie różnią się od siebie, ale których wspólną cechą jest wytwarzanie nieprawidłowego łańcucha ciężkiego immunoglobuliny niezdolnego do wiązania łańcuchów lekkich. Zmienione łańcuchy ciężkie zawierają delecje, insercje i mutacje punktowe, które są nabyte podczas somatycznej hipermutacji. Zmiany te zazwyczaj powodują utratę dużej części domeny stałej-1 (CH1) cząsteczki łańcucha ciężkiego immunoglobuliny odpowiedzialnej za wiązanie łańcuchów lekkich, ze zmiennym wpływem na regiony zmienne (V), różnorodności (D) i łączenia (J) (Rysunek 1).
W przypadku braku związanego łańcucha lekkiego, domena CH1 prawidłowego łańcucha ciężkiego wiąże się z białkiem szoku cieplnego 78 (hsp78) i ulega degradacji w przedziale proteasomu komórek; prawidłowe łańcuchy ciężkie niezwiązane z łańcuchami lekkimi nie są zatem nigdy wykrywane w surowicy lub moczu. W chorobach łańcuchów ciężkich, zmieniona struktura domeny CH1 uniemożliwia łańcuchowi ciężkiemu wiązanie zarówno łańcucha lekkiego, jak i hsp78, co pozwala mu ominąć degradację przez proteasom i być wydzielanym do surowicy lub moczu. Ponadto, ostatnie prace sugerują, że zmieniony łańcuch ciężki, który tworzy część transmembranowego receptora limfocytów B, może ułatwiać niezależną od antygenu agregację i sygnalizację przez receptor, dając w ten sposób przewagę wzrostu komórkom nowotworowym.
Ta wspólna cecha daje początek trzem różnym chorobom zależnym od klasy łańcucha ciężkiego, który jest produkowany – każda z unikalnym obrazem klinicznym i charakterystycznymi wynikami w immunologicznej ocenie laboratoryjnej i w próbkach biopsyjnych tkanek objętych chorobą. Każda z tych chorób wydaje się reprezentować niezwykłą odmianę chłoniaka i nie jest prawdziwym nowotworem z komórek plazmatycznych. W tym przeglądzie opisujemy kliniczne i patologiczne cechy tych chorób, z naciskiem na prezentację kliniczną i przebieg, wyniki badań histopatologicznych i laboratoryjnych, z podsumowaniem tego, co wiadomo na temat leczenia (Tabela).
Choroba łańcuchów ciężkich alfa
Epidemiologia i patogeneza
Choroba łańcuchów ciężkich alfa (lub α) jest najczęstszą z trzech chorób łańcuchów ciężkich, z ponad 400 przypadkami opisanymi w literaturze od czasu jej pierwszego opisu w 1968 roku. Charakteryzuje się uderzającą epidemiologią, dotykającą przede wszystkim osoby pochodzenia śródziemnomorskiego, północnoafrykańskiego i bliskowschodniego, szczególnie te o niskim statusie socjoekonomicznym, co sugeruje środowiskowy, prawdopodobnie zakaźny, mechanizm patogenetyczny. Choroba łańcuchów ciężkich alfa występuje najczęściej w drugiej i trzeciej dekadzie życia, z niewielką przewagą mężczyzn.
Prezentacja kliniczna
Choroba łańcuchów ciężkich alfa zwykle dotyczy układu pokarmowego; opisywano rzadkie przypadki postaci oddechowej i limfomatycznej. Postać pokarmowa choroby łańcuchów ciężkich alfa objawia się jako zespół złego wchłaniania z utratą masy ciała, biegunką i dyskomfortem w jamie brzusznej. Mogą być również obecne nudności i wymioty. W zależności od stopnia i czasu trwania zespołu złego wchłaniania, u pacjentów może wystąpić zahamowanie wzrostu, amenorrhea i łysienie. Uogólniona limfadenopatia i hepatosplenomegalia są rzadkie w postaci trawiennej, ale są charakterystyczne dla postaci limfomatycznej, uznanej za odrębną jednostkę w 1989 roku. W badaniu fizykalnym u pacjentów z trawiącą chorobą łańcuchów ciężkich alfa często stwierdza się wodobrzusze i bezmocz. Pacjenci z postacią oddechową choroby łańcuchów ciężkich alfa mogą mieć duszność, łagodną hipoksemię i rozsiane nacieki płucne, z restrykcyjnym obrazem w testach czynnościowych płuc. Zgłaszano limfadenopatię we wnękach, limfomatyczne zajęcie błony śluzowej gardła, wysypkę skórną i eozynofilię.
Charakterystyka laboratoryjna i ocena diagnostyczna
Wspólne nieprawidłowości laboratoryjne u pacjentów z chorobą łańcuchów ciężkich alfa obejmują łagodną do umiarkowanej niedokrwistość, zwykle hipochromiczną; hipoalbuminemię; hipokalcemię; hipokaliemię; i hipomagnezemię. Częste są niedobory lipofilnych i hydrofilnych witamin i minerałów. Poziom fosfatazy alkalicznej jest zwykle podwyższony, czasami do stopnia umiarkowanego lub ciężkiego, z powodu wzrostu izoformy żołądkowo-jelitowej tego enzymu.
Z powodu wadliwego składania łańcucha ciężkiego i wynikającej z tego różnorodności form molekularnych immunoglobuliny A (IgA), elektroforeza białek surowicy może wydawać się prawidłowa lub wykazywać hipogammaglobulinemię. W przypadku zidentyfikowania pasma monoklonalnego, jest ono zazwyczaj szerokie i migruje w regionie α2 lub β elektroforegramu, wymagając surowicy anty-IgA do jego identyfikacji metodą immunofiksacji. Nieprawidłowy łańcuch ciężki alfa może być znaleziony w płynach jelitowych lub żołądkowych, ale zwykle jest obecny w niewielkich ilościach w moczu, a białkomocz typu Bence Jones nie został opisany.
Mikrobiologiczna ocena na obecność bakterii jelitowych i pasożytów powinna być przeprowadzona na stolcu lub próbkach biopsji. Badania radiologiczne górnego odcinka przewodu pokarmowego mogą wykazać poszerzenia i zwężenia pętli jelita cienkiego, przerost lub pseudopolipowatość błony śluzowej lub zgrubiałe fałdy śluzówki. Górna endoskopia jest badaniem diagnostycznym z wyboru, ponieważ choroba łańcuchów ciężkich alfa dotyczy zwykle proksymalnego odcinka jelita cienkiego na poziomie dwunastnicy lub jelita czczego. W tunezyjsko-francuskim badaniu przeprowadzonym u pacjentów z podejrzeniem choroby łańcuchów ciężkich alfa opisano pięć wzorów endoskopowych nieprawidłowości błony śluzowej. Wzorce naciekowe i guzkowe były najbardziej czułe i specyficzne dla rozpoznania choroby łańcuchów ciężkich alfa; w przeciwieństwie do nich, owrzodzenia, wzór mozaikowy i izolowane pogrubienie fałdu śluzówkowego nie były diagnostyczne.
Charakterystyka histologiczna i immunofenotypowa
Chłoniak związany z chorobą łańcuchów ciężkich alfa typowo obejmuje jelito cienkie i ma cechy charakterystyczne dla pozawęzłowego chłoniaka strefy brzeżnej tkanki limfoidalnej związanej z błoną śluzową (MALT lymphoma); w tym otoczeniu kliniczno-patologicznym został on określony jako immunoproliferacyjna choroba jelita cienkiego (IPSID). Blaszka właściwa jelita jest silnie naciekana przez naciek limfoplazmocytarny bogaty w komórki plazmatyczne, z domieszką małych limfocytów przypominających komórki B strefy brzeżnej; mogą być również obecne zmiany limfoepitelialne (ryc. 2). Naciek oddziela krypty i może być widoczny zanik kosmków. Komórki plazmatyczne i komórki strefy brzeżnej wykazują ekspresję monoklonalnego cytoplazmatycznego łańcucha alfa bez łańcuchów lekkich. Komórki strefy brzeżnej wykazują ekspresję antygenów pan-B-komórkowych i są negatywne dla CD5 i CD10, podczas gdy komórki plazmatyczne są pozytywne dla CD138 i negatywne dla CD20. W niektórych przypadkach stwierdzono związek między IPSID a zakażeniem Campylobacter jejuni, co sugeruje przyczynową rolę tego drobnoustroju w patogenezie IPSID, analogiczną do roli Helicobacter pylori w chłoniaku MALT żołądka. Jednak C jejuni jest wykrywana również w innych chłoniakach jelita cienkiego i do tej pory nie przeprowadzono badań laboratoryjnych nad wpływem C jejuni na komórki chłoniaka lub na modelu zwierzęcym.
Leczenie i rokowanie
Zważywszy, że choroba łańcuchów ciężkich alfa występuje częściej u osób o niższym statusie socjoekonomicznym, strategia pierwotnej profilaktyki polegająca na poprawie warunków sanitarnych miałaby prawdopodobnie duży wpływ na częstość jej występowania. Historia naturalna choroby bez leczenia to początkowo progresja miejscowa, a następnie rozsiew ogólnoustrojowy. Powiększanie się mas limfatycznych prowadzi zwykle do powikłań miejscowych, w tym niedrożności jelita cienkiego, perforacji i wgłobienia, które mogą być śmiertelne. Głębokie niedożywienie i wyniszczenie lub powikłania infekcyjne są innymi przyczynami zgonów w tej populacji.
Każda udokumentowana infekcja bakteryjna lub pasożytnicza przewodu pokarmowego powinna być zwalczana za pomocą odpowiedniego leczenia przeciwbakteryjnego. Nawet w przypadku braku udokumentowanej infekcji należy zastosować empiryczną antybiotykoterapię metronidazolem, ampicyliną lub tetracykliną, aby poprawić objawy złego wchłaniania i ocenić reaktywność choroby. 6-miesięczny kurs leczenia przeciwbakteryjnego jest najkrótszym czasem trwania terapii, który okazał się skuteczny, chociaż regresja objawów jest zwykle obserwowana wcześnie w chorobie wrażliwej na antybiotyki. U pacjentów z wczesnym stadium choroby odnotowano odsetek odpowiedzi na leczenie przeciwdrobnoustrojowe wynoszący od 33% do 71%, co wiąże się z udokumentowaną remisją kliniczną, laboratoryjną i histologiczną; jednak nawroty choroby są częste. Dlatego pacjenci powinni być ściśle monitorowani w celu oceny postępu choroby podczas otrzymywania antybiotyków. Oporną na leczenie chorobę leczy się albo całkowitym napromienianiem jamy brzusznej, albo, częściej, chemioterapią skojarzoną. Nie ma standardowego schematu leczenia choroby łańcuchów ciężkich alfa, ale chemioterapia skojarzona zawierająca doksorubicynę, taka jak CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon), CHVP (cyklofosfamid, doksorubicyna, tenipozyd i prednizon) lub ABV (doksorubicyna, bleomycyna i winblastyna) wydaje się mieć przewagę nad schematami bez doksorubicyny, takimi jak COPP (cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbazyna i prednizolon); Te ostatnie mogą być jednak lepiej tolerowane u pacjentów z ciężkim niedożywieniem. Odsetek całkowitych remisji po leczeniu chemioterapią wielolekową wynosi 64%, a 5-letnie przeżycie całkowite 67%. Można zastosować chirurgiczne usunięcie guza, a następnie chemioterapię systemową. U pacjentów z oporną lub nawrotową chorobą należy rozważyć wysokodawkowaną terapię z autologicznym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych.
Choroba łańcuchów ciężkich gamma
Epidemiologia i patogeneza
Choroba łańcuchów ciężkich gamma (lub γ) jest również nazywana chorobą Franklina, od nazwiska lekarza, który po raz pierwszy opisał ją w 1964 roku. Choroba ta jest rzadka, w literaturze opisano około 130 przypadków. W ostatnich seriach mediana wieku w momencie rozpoznania wynosi od 51 do 68 lat i występuje wyraźna przewaga kobiet.
Podczas gdy patogeneza choroby łańcuchów ciężkich gamma jest nieznana, choroba autoimmunologiczna występuje u około 25% pacjentów. Reumatoidalne zapalenie stawów jest najczęstszym schorzeniem autoimmunologicznym związanym z chorobą łańcuchów ciężkich gamma; opisywano również zespół SjĂśgrena, toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie naczyń i miastenię gravis, a także cytopenie autoimmunologiczne, w tym idiopatyczną plamicę małopłytkową. Objawy choroby autoimmunologicznej często poprzedzają chorobę łańcuchów ciężkich gamma o wiele lat. Większość pacjentów z chorobą łańcuchów ciężkich gamma (83% do 91%) ma układowy lub zlokalizowany nowotwór limfoplazmocytarny.
Prezentacja kliniczna
Choroba łańcuchów ciężkich gamma ma heterogenną prezentację kliniczną i patologiczną. Ogólnie rzecz biorąc, można wyróżnić trzy wzorce choroby, w oparciu o obecność lub brak towarzyszącego chłoniaka. Chłoniak rozsiany występuje u 57% do 66% pacjentów, u których zwykle występują objawy konstytucjonalne, w tym gorączka, złe samopoczucie i utrata masy ciała, które w 50% przypadków są związane z uogólnionym powiększeniem węzłów chłonnych, powiększenie śledziony i, rzadziej, powiększenie wątroby. U około jednej czwartej pacjentów występuje chłoniak ograniczony do szpiku kostnego (w literaturze określany jako zlokalizowana choroba śródmiąższowa) lub zlokalizowana choroba pozawęzłowa (w literaturze określana jako zlokalizowana choroba pozaszpikowa). Najczęściej opisywanym pozawęzłowym umiejscowieniem choroby jest skóra; opisywano również zajęcie tarczycy lub ślinianki przyusznej, jamy ustno-gardłowej i przewodu pokarmowego. Wreszcie, u 9% do 17% pacjentów w momencie rozpoznania nie stwierdza się ewidentnego nowotworu limfoplazmocytarnego; większość z nich cierpi na istniejącą wcześniej chorobę autoimmunologiczną. Objawy kliniczne są głównie związane z chorobą autoimmunologiczną, w tym guzki reumatoidalne, wysypka, zapalenie błony maziowej i deformacje stawów.
Charakterystyka laboratoryjna i ocena diagnostyczna
Cytopenia, w szczególności normochromiczna, normocytowa niedokrwistość, jest obecna w momencie rozpoznania z powodu choroby autoimmunologicznej lub nacieku szpiku kostnego. Może być obecna autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna Coombs-dodatnia i autoimmunologiczna małopłytkowość. Sporadycznie widoczne są krążące monoklonalne limfocyty plazmocytoidalne lub komórki plazmatyczne, a rzadko mogą być obecne cechy przewlekłej białaczki limfocytowej lub białaczki z komórek plazmatycznych.
Diagnoza choroby łańcuchów ciężkich gamma wymaga wykazania nieprawidłowego białka immunoglobulinowego składającego się wyłącznie z łańcucha ciężkiego gamma, bez powiązanych łańcuchów lekkich, w badaniach immunofiksacyjnych surowicy lub moczu (rysunek 3). Nieprawidłowy, skrócony łańcuch ciężki gamma jest często obecny w moczu, ze względu na jego niską masę cząsteczkową i występowanie jako dimer (a nie polimer, jak w przypadku białek chorobowych łańcuchów ciężkich alfa i mu). Utrzymujący się brak łańcuchów lekkich podczas immunofiksacji po poddaniu surowicy działaniu 2-merkaptoetanolu, substancji, która czyni łańcuchy lekkie bardziej dostępnymi dla antysurowic poprzez niszczenie polimerów immunoglobulin, może pomóc w potwierdzeniu diagnozy. Potwierdzające wyniki badań laboratoryjnych obejmują zwiększenie stężenia immunoglobuliny G (IgG) w surowicy, bez towarzyszącego zwiększenia stężenia wolnych łańcuchów lekkich w surowicy. Kliniczne i laboratoryjne odróżnienie choroby łańcuchów ciężkich gamma od procesu zakaźnego lub zapalnego jest czasami trudne ze względu na różnorodność obrazu klinicznego, z objawami konstytucjonalnymi i wywiadem w kierunku choroby autoimmunologicznej, obserwowanymi u dużej części pacjentów; złożoność tę potęguje tendencja pasma monoklonalnego do migracji w regionie β elektroforegramu, gdzie może być przesłonięte przez inne białka. Elektroforeza immunofiksacyjna jest używana do scharakteryzowania pasma monoklonalnego. Rzadko w surowicy może być obecna gammopatia dwuklonalna z dodatkową nienaruszoną immunoglobuliną monoklonalną lub niewielkie ilości wolnego łańcucha lekkiego mogą być wydalane z moczem jako białko Bence Jonesa.
Charakterystyka histologiczna i immunofenotypowa
Związany z tym chłoniak zwykle obejmuje szpik kostny, śledzionę i węzły chłonne, ale pacjenci mogą również prezentować zlokalizowaną chorobę pozawęzłową w miejscach często zajmowanych przez chłoniaka MALT, takich jak skóra, tarczyca, ślinianki, przewód pokarmowy i spojówki. Badanie tkanek objętych procesem chorobowym zwykle wykazuje mieszaną populację limfocytów, limfocytów plazmocytoidalnych i komórek plazmatycznych, która morfologicznie przypomina chłoniaka limfoplazmocytowego (ryc. 4). Naciek jest często bardziej polimorficzny, ze zmienną liczbą immunoblastów, eozynofilów i histiocytów; rzadko, atypowe komórki Reed-Sternberga sugerują morfologiczną diagnostykę różnicową chłoniaka Hodgkina lub niektórych typów obwodowego chłoniaka T-komórkowego. Inne przypadki mogą wykazywać kliniczno-patologiczne cechy innych małych nowotworów B-komórkowych, w tym chłoniaka MALT, chłoniaka strefy brzeżnej śledziony lub innych małych nowotworów B-komórkowych śledziony, ilustrując patologiczną heterogenność choroby łańcuchów ciężkich gamma w stosunku do podtypów alfa i mu. Ta różnorodność histologiczna, z wieloma przypadkami wykazującymi cechy niepodobne do chłoniaka limfoplazmacytowego, sugeruje, że choroba łańcuchów ciężkich gamma jest patogenetycznie odmienna od chłoniaka limfoplazmacytowego; jest to dodatkowo poparte badaniem 11 przypadków choroby łańcuchów ciężkich gamma, wykazującym, że wszystkie były negatywne dla MYD88 L265P, powtarzającej się mutacji somatycznej występującej w większości chłoniaków limfoplazmacytowych.
Brak produkcji łańcuchów lekkich immunoglobulin przez IgG-dodatnie komórki B i komórki plazmatyczne można wykazać za pomocą badań immunohistochemicznych lub hybrydyzacji in situ na tkance zatopionej w parafinie lub za pomocą cytometrii przepływowej (patrz Rycina 4). Co ważne, różnicowanie plazmocytowe zostanie przeoczone, jeśli wykonywane jest tylko barwienie łańcuchów lekkich kappa i lambda, jak w przypadku zwykłego badania chłoniaka. Komórki nowotworowe wykazują ekspresję antygenów dojrzałych komórek B (CD19, CD20), a brak im CD5 i CD10; w zależności od stopnia zróżnicowania plazmocytowego, mogą wykazywać częściową lub całkowitą ekspresję markerów postgerminalnego centrum komórek B i komórek plazmatycznych, takich jak Mum1/IRF4, CD38 i CD138 (patrz Rycina 4).
Leczenie i rokowanie
Leczenie choroby łańcuchów ciężkich gamma jest zwykle dostosowane do symptomatologii i do obecności towarzyszącej choroby autoimmunologicznej lub jawnego chłoniaka. W związku z tym nie istnieje standardowe leczenie. U pacjentów z rozsianym chłoniakiem lub z objawową chorobą ograniczoną do szpiku kostnego (zlokalizowana choroba rdzeniasta) zaleca się chemioterapię. Do schematów należą: chlorambucil; rytuksymab w przypadku choroby CD20-dodatniej; melphalan i prednizon lub bortezomib i prednizon w przypadku choroby z przewagą komórek plazmatycznych; oraz CHOP (z rytuksymabem w przypadkach CD20-dodatnich) w przypadku agresywnej, opornej na leczenie choroby. Połączenie fludarabiny i rytuksymabu okazało się ostatnio skuteczne w kontrolowaniu choroby u pacjentów z chorobą łańcuchów ciężkich gamma i związaną z nią pancytopenią. Zgłaszano również przypadki skutecznego leczenia zlokalizowanej choroby pozawęzłowej za pomocą chirurgicznej resekcji lub radioterapii. Pacjenci bez jawnego chłoniaka lub bezobjawowi mogą być obserwowani bez leczenia. Choroba autoimmunologiczna powinna być leczona zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Odpowiednia profilaktyka i nadzór nad chorobami zakaźnymi są bardzo ważne, szczególnie u pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne.
W związku z heterogennością choroby i leczenia rokowanie jest bardzo zmienne. Pacjenci bez jawnego chłoniaka mogą mieć wydłużony czas przeżycia bez leczenia, nawet przy sporadycznych spontanicznych remisjach. Ci z leczonym, zlokalizowanym chłoniakiem mogą osiągnąć trwałą, całkowitą remisję kliniczną i immunologiczną. Chorzy z chłoniakiem układowym mogą mieć agresywny, szybko postępujący przebieg związany ze złym rokowaniem lub mogą mieć indolentną chorobę. W serii Mayo Clinic mediana przeżycia wynosiła 7,4 roku (zakres od 1 miesiąca do ponad 2 dekad). Poziom monoklonalnych łańcuchów ciężkich gamma w surowicy może być wykorzystany do oceny ewolucji choroby i odpowiedzi na leczenie.
Choroba łańcuchów ciężkich Mu
Epidemiologia i patogeneza
W 1970 roku dr Forte, hematolog z Mount Sinai School of Medicine w Nowym Jorku i dr Ballard z Oddziału Hematologii w New York Veterans Administration Hospital, niezależnie zgłosili dwa pierwsze przypadki choroby łańcuchów ciężkich Mu (lub μ). Obaj pacjenci byli mężczyznami po pięćdziesiątce, u których występował nieustający ból lub sztywność stawów. Choroba łańcuchów ciężkich Mu jest najrzadszą z tej rodziny schorzeń, w literaturze opisano jedynie 30-40 przypadków. Choroba występuje głównie u mężczyzn rasy kaukaskiej, a mediana wieku w momencie rozpoznania wynosi 58 lat. Przyczyna choroby łańcuchów ciężkich mu nie jest znana, ale u większości pacjentów występuje nowotwór limfoidalny przypominający przewlekłą białaczkę limfocytową/chłoniaka z małych limfocytów.
Prezentacja kliniczna
Objawy i oznaki choroby łańcuchów ciężkich mu są związane z towarzyszącym chłoniakiem. Splenomegalia jest niemal powszechnie obecna, a hepatomegalia występuje u trzech czwartych pacjentów. Wyczuwalne, powierzchowne powiększenie węzłów chłonnych stwierdza się u 40% pacjentów. W literaturze można znaleźć pojedyncze opisy przypadków choroby łańcuchów ciężkich mu, związanej z toczniem rumieniowatym układowym, nadciśnieniem wrotnym, nawracającymi infekcjami płucnymi, powiększenie śledziony i pancytopenią, a także zespołem mielodysplastycznym i amyloidozą układową, przy czym cechy kliniczne każdego z nich odzwierciedlają towarzyszące im zaburzenia. W jednym przypadku rozlany chłoniak piersi z dużych komórek B został rozpoznany 2 lata po skutecznym leczeniu początkowym pojedynczym cyklofosfamidem. Co ciekawe, w oryginalnych pracach dr Forte’a i Ballarda z 1970 roku opisano patologiczne zmiany lityczne w kościach, które przypisano limfocytarnej infiltracji szpiku kostnego. Lityczne zmiany kostne były później zgłaszane u około 20% pacjentów. Zespół cieśni nadgarstka i odkładanie się amyloidu w błonie śluzowej odbytnicy były również obecne u dwóch pierwszych pacjentów z chorobą łańcuchów ciężkich mu.
Charakterystyka laboratoryjna i ocena diagnostyczna
Najczęstszą nieprawidłowością laboratoryjną jest niedokrwistość, typowo hipoproliferacyjna i związana z naciekaniem szpiku kostnego przez komórki nowotworowe. Rzadziej występuje trombocytopenia, może być też obecna limfocytoza. Rutynowa elektroforeza białek surowicy jest prawidłowa w ponad połowie przypadków. Immunofiksacja ujawnia reaktywność na anty-mu w polimerach o różnych rozmiarach, bez towarzyszącego łańcucha lekkiego kappa lub lambda. W kilku przypadkach może być obecna gammopatia dwuklonalna z dodatkową nienaruszoną monoklonalną immunoglobuliną. Chociaż łańcuch ciężki mu jest rzadko wykrywany w moczu, komórki nowotworowe wytwarzają również monoklonalne łańcuchy lekkie, zwykle typu kappa, które nie łączą się z obciętym łańcuchem ciężkim i są wydalane z moczem jako białko Bence Jonesa. Białkomocz Bence Jonesa, chociaż często wykrywany, rzadko jest przyczyną powikłań nerkowych.
Charakterystyka cytologiczna i immunofenotypowa
W rozmazach aspiracyjnych szpiku kostnego i preparatach dotykowych stwierdza się charakterystyczne komórki plazmatyczne z widocznymi wakuolami cytoplazmatycznymi, które są zwykle zmieszane z małymi, okrągłymi limfocytami przypominającymi te obserwowane w przewlekłej białaczce limfocytowej (ryc. 5). Wyniki analizy immunofenotypowej opisano tylko w kilku przypadkach: komórki nowotworowe wykazują ekspresję cytoplazmatycznej immunoglobuliny M (IgM) i brak zabarwienia łańcucha lekkiego w badaniu immunohistochemicznym; w cytometrii przepływowej wykazują ekspresję CD19, CD20 i CD38. Słaba ekspresja dla łańcucha lekkiego kappa lub CD5 była zgłaszana rzadko.
Leczenie i rokowanie
Dane dotyczące leczenia i rokowania są ograniczone z powodu rzadkości tej choroby. Wykrywalny monoklonalny łańcuch ciężki mu u pacjenta, który poza tym jest bezobjawowy, wymaga jedynie obserwacji bez leczenia. Jeśli dojdzie do rozwoju nowotworu złośliwego, schematy leczenia opisywane w literaturze obejmują CHOP, CVP (cyklofosfamid, winkrystyna i prednizon), fludarabinę podawaną pojedynczo i cyklofosfamid podawany pojedynczo. Mediana całkowitego przeżycia wynosi około 2 lat, z dużym zakresem – od mniej niż miesiąca do ponad dekady. Jednakże, statystyki te są prawdopodobnie zaniżone w odniesieniu do całkowitego przeżycia, ponieważ obecność monoklonalnych łańcuchów ciężkich mu jest często przeoczona w elektroforezie białek surowicy, zwłaszcza przy braku towarzyszącego jawnego chłoniaka. Odnotowano spontaniczną remisję choroby łańcuchów ciężkich mu.
Wniosek
Choroby łańcuchów ciężkich to rodzina rzadkich zaburzeń charakteryzujących się zmianami w łańcuchu ciężkim immunoglobulin, co prowadzi do patognomonicznego stwierdzenia wolnych łańcuchów ciężkich bez towarzyszących łańcuchów lekkich w surowicy i/lub moczu. Diagnostyka tych chorób pozostaje wyzwaniem ze względu na ich rzadkość występowania, niespecyficzny obraz kliniczny oraz umiejętności wymagane do interpretacji laboratoryjnych badań immunologicznych i biopsji tkanek pobranych od pacjentów dotkniętych chorobą, co wymaga ścisłej współpracy klinicystów i patologów. Ponadto, nadal trudno jest określić najlepsze metody leczenia tych rzadkich schorzeń. Pojawienie się technik genetyki molekularnej w diagnostyce chłoniaków może utorować drogę do udoskonalenia technik diagnostycznych i metod leczenia, a także do lepszego zrozumienia patogenezy leżącej u podstaw tej fascynującej grupy chorób.
Podziękowania:Autorzy są wdzięczni dr. Mandakolathurowi R. Murali za krytyczną recenzję manuskryptu oraz dr Judith A. Ferry, Michelle Forrestall Lee i Stephenowi Conley za pomoc przy tworzeniu rycin.
Ujawnienie informacji finansowych:Dr Anderson jest członkiem rad doradczych firm Celgene, Gilead, Novartis, Onyx i Sanofi-Aventis. Pozostali autorzy nie mają istotnych interesów finansowych ani innych związków z producentami jakichkolwiek produktów lub dostawcami jakichkolwiek usług wymienionych w tym artykule.
1. Wahner-Roedler DL, Kyle RA. Mu-heavy chain disease: presentation as a benign monoclonal gammopathy. Am J Hematol. 1992;40:56-60.
2. Fermand JP, Brouet JC. Heavy-chain diseases. Hematol Oncol Clin North Am. 1999;13:1281-94.
3. Goossens T, Klein U, Kuppers R. Frequent occurrence of deletions and duplications during somatic hypermutation: implications for oncogene translocations and heavy chain disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:2463-8.
4. Munshi NC, Digumarthy S, Rahemtullah A. Case records of the Massachusetts General Hospital. Przypadek 13-2008. A 46-year-old man with rheumatoid arthritis and lymphadenopathy. N Engl J Med. 2008;358:1838-48.
5. Corcos D, Osborn MJ, Matheson LS. B-cell receptors and heavy chain diseases: guilty by association? Blood. 2011;117:6991-8.
6. Harris NL, Isaacson PG, Grogan TM, Jaffe ES. Choroby łańcuchów ciężkich. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, editors. WHO classification of tumours of the haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC; 2008. s. 196-9.
7. Seligmann M, Danon F, Hurez D, et al. Alpha-chain disease: a new immunoglobulin abnormality. Science. 1968;162:1396-7.
8. Wahner-Roedler DL, Kyle RA. Heavy chain diseases. Best Pract Res Clin Haematol. 2005;18:729-46.
9. Takahashi K, Naito M, Matsuoka Y, Takatsuki K. A new form of alpha-chain disease with generalized lymph node involvement. Pathol Res Pract. 1988;183:717-23.
10. Doe WF, Henry K, Hobbs JR, et al. Five cases of alpha chain disease. Gut. 1972;13:947-57.
11. Stoop JW, Ballieux RE, Hijmans W, Zegers BJ. Alpha-chain disease with involvement of the respiratory tract in a Dutch child. Clin Exp Immunol. 1971;9:625-35.
12. Seligmann M. Alpha chain disease: immunoglobulin abnormalities, pathogenesis and current concepts. Br J Cancer Suppl. 1975;2:356-61.
13. Al-Saleem T, Al-Mondhiry H. Immunoproliferative small intestinal disease (IPSID): a model for mature B-cell neoplasms. Blood. 2005;105:2274-80.
14. Halphen M, Najjar T, Jaafoura H, et al. Diagnostic value of upper intestinal fiber endoscopy in primary small intestinal lymphoma. A prospective study by the Tunisian-French Intestinal Lymphoma Group. Cancer. 1986;58:2140-5.
15. Isaacson PG, Dogan A, Price SK, Spencer J. Immunoproliferative small-intestinal disease. An immunohistochemical study. Am J Surg Pathol. 1989;13:1023-33.
16. Parsonnet J, Isaacson PG. Bacterial infection and MALT lymphoma. N Engl J Med. 2004;350:213-5.
17. Lecuit M, Abachin E, Martin A, et al. Immunoproliferative small intestinal disease associated with Campylobacter jejuni. N Engl J Med. 2004;350:239-48.
18. Peterson MC. Immunoproliferative small intestinal disease associated with Campylobacter jejuni. N Engl J Med. 2004;350:1685-6.
19. Isaacson PG. Extranodal marginal zone lymphoma: MALT lymphoma. In: Jaffe ES, Harris NL, Vardiman JW, et al, editors. Hematopathology. St. Louis: Elsevier; 2011. s. 291-305.
20. Alpha-chain disease and related small-intestinal lymphoma: a memorandum. Bull World Health Organ. 1976;54:615-24.
21. Fine KD, Stone MJ. Alpha-heavy chain disease, Mediterranean lymphoma, and immunoproliferative small intestinal disease: a review of clinicopathological features, pathogenesis, and differential diagnosis. Am J Gastroenterol. 1999;94:1139-52.
22. Ben-Ayed F, Halphen M, Najjar T, et al. Treatment of alpha chain disease. Results of a prospective study in 21 Tunisian patients by the Tunisian-French intestinal Lymphoma Study Group. Cancer. 1989;63:1251-6.
23. Salem PA, Estephan FF. Immunoproliferative small intestinal disease: current concepts. Cancer J. 2005;11:374-82.
24. Akbulut H, Soykan I, Yakaryilmaz F, et al. Five-year results of the treatment of 23 patients with immunoproliferative small intestinal disease: a Turkish experience. Cancer. 1997;80:8-14.
25. Martin IG, Aldoori MI. Immunoproliferative small intestinal disease: Mediterranean lymphoma and alpha heavy chain disease. Br J Surg. 1994;81:20-4.
26. Franklin EC, Lowenstein J, Bigelow B, Meltzer M. Heavy chain disease-a new disorder of serum gamma-globulins: report of the first case. Am J Med. 1964;37:332-50.
27. Wahner-Roedler DL, Witzig TE, Loehrer LL, Kyle RA. Gamma-heavy chain disease: review of 23 cases. Medicine (Baltimore). 2003;82:236-50.
28. Bieliauskas S, Tubbs RR, Bacon CM, et al. Gamma heavy-chain disease: defining the spectrum of associated lymphoproliferative disorders through analysis of 13 cases. Am J Surg Pathol. 2012;36:534-43.
29. Fermand JP, Brouet JC, Danon F, Seligmann M. Gamma heavy chain „disease”: heterogeneity of the clinicopathologic features. Report of 16 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 1989;68:321-35.
30. Presti BC, Sciotto CG, Marsh SG. Lymphocytic lymphoma with associated gamma heavy chain and IgM-lambda paraproteins. An unusual biclonal gammopathy. Am J Clin Pathol. 1990;93:137-41.
31. Treon SP, Xu L, Yang G, et al. Mutacja somatyczna MYD88 L265P w makroglobulinemii Waldenstroma. N Engl J Med. 2012;367:826-33.
32. Hamadeh F, MacNamara S, Bacon CM, et al. Gamma heavy chain disease lacks the MYD88 L265P mutation associated with lymphoplasmacytic lymphoma (abstrakt). United States and Canadian Academy of Pathology; San Diego, Calif. 2014.
33. Inoue D, Matsushita A, Kiuchi M, et al. Successful treatment of gamma-heavy-chain disease with rituximab and fludarabine. Acta Haematol. 2012;128:139-43.
34. Forte FA, Prelli F, Yount WJ, et al. Heavy chain disease of the gamma (gamma M) type: report of the first case. Blood. 1970;36:137-44.
35. Ballard HS, Hamilton LM, Marcus AJ, Illes CH. A new variant of heavy-chain disease (mu-chain disease). N Engl J Med. 1970;282:1060-2.
36. Witzens M, Egerer G, Stahl D, et al. A case of mu heavy-chain disease associated with hyperglobulinemia, anemia, and a positive Coombs test. Ann Hematol. 1998;77:231-4.
37. Iwasaki T, Hamano T, Kobayashi K, Kakishita E. A case of mu-heavy chain disease: combined features of mu-chain disease and macroglobulinemia. Int J Hematol. 1997;66:359-65.
38. Maeda A, Mori M, Torii S, et al. Multiple extranodal tumors in mu-heavy chain disease. Int J Hematol. 2006;84:286-7.
39. Kinoshita K, Yamagata T, Nozaki Y, et al. Mu-heavy chain disease associated with systemic amyloidosis. Hematology. 2004;9:135-7.
40. Maisnar V, Tichy M, Stulik J, et al. Capillary immunotyping electrophoresis and high resolution two-dimensional electrophoresis for the detection of mu-heavy chain disease. Clin Chim Acta. 2008;389:171-3.
41. Tamura A, Yamashiro A, Mizutani F, et al. Immunochemical properties of free mu-chain protein in a patient with mu-heavy chain disease . Rinsho Byori. 2003;51:847-51.
42. Preud’homme JL, Bauwens M, Dumont G, et al. Cast nephropathy in mu heavy chain disease. Clin Nephrol. 1997;48:118-21.
43. Yanai M, Maeda A, Watanabe N, et al. Successful treatment of mu-heavy chain disease with fludarabine monophosphate: a case report. Int J Hematol. 2004;79:174-7.
44. Witzig TE, Wahner-Roedler DL. Heavy chain disease. Curr Treat Options Oncol. 2002;3:247-54.