Glutamaat is een belangrijke neurotransmitter die in meer dan 90% van alle hersensynapsen aanwezig is en is een natuurlijk voorkomende molecule die zenuwcellen gebruiken om signalen naar andere cellen in het centrale zenuwstelsel te sturen. Glutamaat speelt een essentiële rol in het normaal functioneren van de hersenen en het niveau ervan moet strak gereguleerd worden. Afwijkingen in de glutamaatfunctie kunnen de gezondheid van de zenuwen en de communicatie verstoren, en in extreme gevallen leiden tot de dood van zenuwcellen. Het disfunctioneren en afsterven van zenuwcellen leidt tot verwoestende ziekten, waaronder ataxie, ALS, GAD en andere neurologische en neuropsychiatrische aandoeningen. Glutamaatklaring is noodzakelijk voor een goede synaptische activiteit en om neuronale schade door overmatige activering van glutamaatreceptoren te voorkomen. Excitatoire aminozuren transporters, of EAATs, reguleren de glutamaat klaring, en zijn verantwoordelijk voor het grootste deel van de glutamaat opname in de hersenen. Modulatie van glutamaat kan ook neuroprotectief zijn en de afgifte van neurotrofische factoren verhogen, waaronder brain derived neurotrophic factor, of BDNF, wat endogene moleculen zijn die helpen bij de overleving van bestaande neuronen en de groei en differentiatie van nieuwe neuronen en synapsen stimuleren.
Glutamaat moet strak gereguleerd worden zodra het vrijkomt uit een presynaptisch neuron en fungeert als een signaalneurotransmitter om het postsynaptische neuron te stimuleren via stimulatie van glutamaatreceptoren (bijv, NMDA-, AMPA- of Kainate-receptoren). Gliacellen rond de synaptische verbinding zijn hoofdzakelijk verantwoordelijk voor het opruimen van glutamaat via transporters, de EAAT’s. Er zijn vijf verschillende types van glutamaat transporters. (1) Zoals afgebeeld in de groen gekleurde gliale cel gemarkeerd met “1” aan de rechterkant van de figuur, verhogen BHV-0223 en Troriluzole de activiteit van de EAATs om de klaring van glutamaat te verhogen en glutamaat afgifte uit het pre-synaptische neuron te verminderen. Troriluzole en BHV-0223 remmen ook presynaptische ionenkanalen die de afgifte van glutamaat uit presynaptische neuronen kunnen afremmen. (2) Zoals afgebeeld in het paarsgekleurde postsynaptische neuron onderaan de met “2” gemarkeerde figuur, blokkeert BHV-5000 de glutamaatsignalering die door postsynaptische NMDA-receptoren wordt gemedieerd. Modulatie van glutamaat heeft ook het potentieel om neuroprotectief te zijn en de afgifte van neurotrofische factoren te verhogen, waaronder brain derived neurotrophic factor, of BDNF, wat endogene moleculen zijn die helpen bij de overleving van bestaande neuronen, en de groei en differentiatie van nieuwe neuronen en synapsen aanmoedigen.
